Una composición farmacéutica con actividad antitumoral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz deuno o más compuestos de fórmula I como el ingrediente activo,

vehículos convencionales farmacéuticamenteaceptables y uno o más componentes ácidos farmacéuticamente aceptables, en la que dicho componente ácido estáseleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido fumárico, ácidobenzoico, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético y EDTA,

en la que X es O o S;

R es alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C3-C10de cadena lineal o ramificada, o alquinilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada.

y R tiene sustituyente(s), dicho(s) sustituyente(s) es(son) alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, un grupo alquilC1-C6 tio, ungrupo alquil(C1-C6)amino, fenilo o fenilo sustituido por halógeno.

Composición farmacéutica que comprende éster de temozolomida

Campo de la invención

La presente invención se refiere al campo de la medicina. Más específicamente, la presente invención se refiere a derivados de Temozolomida-8-carboxilato, el procedimiento para prepararlos, las composiciones que los comprenden y el uso de los derivados y composiciones en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de tumores, en particular para el uso del compuesto y la composición en una preparación oral y transdérmica para el tratamiento de un tumor como un carcinoma de piel, un carcinoma cerebral y un linfoma.

Técnica antecedente

La temozolomida (en adelante “TMZ”) , un agente de alquilación para el tratamiento de carcinomas, presenta una bioactividad antitumoral de amplio espectro [L. H. Tsang, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 27 (1991) : 342-346], que en particular presenta bioactividad para el tratamiento de neurogliomas (carcinoma cerebral) y melanomas malignos (carcinoma de piel) . En algunos países occidentales, se ha aprobado el uso de la cápsula de TMZ para el tratamiento del neurogliomas malignos. En el doc. WO 0057867 se describe un procedimiento para utilizar TMZ en un programa cíclico. Además, la cápsula de TMZ ha sido aprobada para utilizarse clínicamente en China. Los ensayos clínicos de fase II mostraron que la TMZ presentaba actividad para curar el melanoma maligno [N. M. Bleehen, et al. J. Clin. Oncol. 13 (1995) : 910-913] y los recientes ensayos clínicos de fase III revelaron que la TMZ presentaba la misma actividad que la dacarbazina para curar el melanoma maligno [M. R. Middleton, et al. J. Clin. Oncol. 18 (2000) : 158-166] incluso con efectos secundarios similares entre ellas, como leucocitopenia, náuseas, vómitos, pérdida de cabello, sarpullidos rojos y constipación. Además, la administración oral de TMZ mostró una mielotoxicidad que limita la dosis [A. M. Heimberger, et al. Clin. Can. Res. 6 (2000) : 4148-4153]. Estudios anteriores sobre el cambio de la formulación mostraron que la administración por inyección intratecal de la solución de TMZ podía disminuir los efectos secundarios [J. H. Sampson, et al. Clin. Can. Res. 5 (1999) : 1183-1188]. Por consiguiente, debe considerarse que la formulación transdérmica es la ideal para que la TMZ cure el carcinoma de piel, especialmente durante el período inicial. Algunos estudios han probado que la administración local de toremifeno en el sitio del carcinoma puede resultar en una alta concentración local, mientras que disminuye la concentración sistemática [L. Soe, et al. Cancer Chemother. Pharmacol., 39 (1997) : 513-520], lo que ocasiona una toxicidad sistemática menor.

En general, la administración percutánea está condicionada por la barrera cutánea y las propiedades físicoquímicas del fármaco. La inestabilidad e insolubilidad de dicho fármaco impide que se lo convierta en formulaciones. Los estudios, como se publicó en el doc. WO0057867, mostraron que su incapacidad para penetrar la piel artificial (membrana de silicona) , la piel de ratas y la piel humana hizo imposible su preparación en formulaciones transdérmicas. En vista de esto, la aplicación de TMZ estará muy limitada.

Previamente, con el propósito de modificar la estructura, se sintetizaron muchos derivados, la mayoría de los cuales se enfocaron en el reemplazo del grupo sustituto en el átomo de nitrógeno del No. 3 y la modificación del grupo sustituto en el átomo de nitrógeno del grupo amida del No. 8. La fórmula general, como se describe en el doc. EP0252682 (1987) , reivindica temozolomida-8-carboxilatos de metil, etilo, propilo y butilo, pero no divulgó sus acciones farmacológicas ni las actividades para el tratamiento de carcinomas.

En el doc. CN 1485 327 A se describen derivados de éster temozolomida-8-carboxílico y derivados de temozolomida-8-acidamida, y su procedimiento de preparación y aplicación en la elaboración de agentes anticancerígenos. Un procedimiento es convertir ácido temozolomida-8-carboxílico en un cloruro de acilo y luego acidificarlo con alcohol de hidrocarburo u otros; otro procedimiento consiste en preparar un éster activo de ácido oftemozolomida-8-carboxílico y luego acidificarlo con alcohol de hidrocarburo u otros; otro procedimiento es, en presencia de un agente de condensación, deshidratar y acidificar directamente ácido temozolomida-8-carboxílico y alcohol de hidrocarburo u otros. Los derivados de éster temozolomida-8-carboxílico y derivados de temozolomida-8acidamida tienen la mayor capacidad de absorción transdérmica de la sustancia madre oftemozolomida, que son precursores eficaces de agentes anticancerígenos.

En el doc. EP 0 252 682 A2 se refiere a derivados de tetrazina, con procesos para su preparación y con composiciones farmacéuticas que los contienen.

Por otra parte, los compuestos de imidazo[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-tetrazin-4-ona, representados típicamente por TMZ, comparten un rasgo común de tan mala solubilidad, que apenas pueden disolverse en los solventes comúnmente utilizados, como acetato de etilo, diclorometano y agua. Muestran una pequeña solubilidad de aproximadamente un 1% a un 5% en la mezcla de solvente orgánico y agua, por ejemplo, la solución acuosa de ácido acético, acetonitrilo, acetona, metanol o etanol con la concentración de un 1% a un 10%. Aun en el solvente polar no protónico DMSO, su solubilidad es de aproximadamente un 5%. Además, otro rasgo de estos compuestos es su inestabilidad, que se expresa no solo por su sensibilidad a la luz, sino también por su sensibilidad a medios alcalinos con un valor de pH mayor de 7 y a medios con un grupo nucleófilo, como los compuestos que contienen un grupo amidógeno, hidroxilo y mercapto. Por ejemplo, el ambiente del valor de pH mayor de 7 hará que estos compuestos se descompongan rápidamente y cambien de color (rojo) ; lo mismo puede ocurrir en el metanol y etanol. Por consiguiente, se limita el uso de metanol y etanol como solubilizante en la fabricación de las preparaciones. Parece mucho más deseable desarrollar un nuevo compuesto bioactivo y buscar los procedimientos para mejorar su estabilidad y solubilidad en la aplicación de la industria farmacéutica.

Descripción detallada de la invención

Por consiguiente, el objeto de la presente invención es proporcionar composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de 3, 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-tetrazina-8-carboxilato de la fórmula general (I) y los métodos para preparar los procedimientos.

Los inventores de la presente invención encontraron que las composiciones que comprenden derivados de 3, 4dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-tetrazina-8-carboxilato de la fórmula general (I) presentan actividad antitumoral y se utilizarán en el tratamiento de carcinomas, especialmente para el carcinoma de piel, el carcinoma cerebral, el carcinoma linfático, etc. Por lo tanto, el otro objeto de la invención es proporcionar el uso de las composiciones que comprenden derivados de 3, 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-tetrazina-8-carboxilato de la fórmula general (I) en la fabricación de los fármacos para el tratamiento de carcinomas, donde dichos carcinomas incluyen carcinoma de piel, carcinoma cerebral, carcinoma linfático, etc.

Otro objeto de la invención es proporcionar varias preparaciones que presentan las bioactividades antitumorales y que comprenden los derivados de temozolomida-8-carboxilato de la fórmula general (I) como el (los) ingrediente (s) activo (s) , especialmente la preparación oral y los parches tópicos transdérmicos (parche dérmico de penetración) . Dichos parches tópicos transdérmicos incluyen parches de liberación controlada tipo matriz, parches de liberación controlada tipo reservorio sólido o parches de liberación controlada tipo reservorio líquido.

La estructura de dicho 3, 4-dihidro-3-metil-4-oxoimidazo[5, 1-d]-1, 2, 3, 5-tetrazina-8-carboxilato comprendido en las composiciones farmacéuticas en virtud de la presente invención se representa por la fórmula general (I) de la

R es alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada, o alquinilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada;

Además, R puede tener sustituyente (s) y dicho (s) sustituyente (s) puede (n) ser un grupo alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, alquilC1-C6 tio, un grupo alquil (C1-C6) amino, fenilo o fenilo sustituido por halógeno.

Preferentemente... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica con actividad antitumoral que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de fórmula I como el ingrediente activo, vehículos convencionales farmacéuticamente aceptables y uno o más componentes ácidos farmacéuticamente aceptables, en la que dicho componente ácido está seleccionado del grupo que consiste en ácido oleico, ácido esteárico, ácido linolénico, ácido fumárico, ácido benzoico, ácido tartárico, ácido sórbico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido acético y EDTA,

en la que X es O o S;

R es alquilo C3-C10 sustituido o no sustituido, de cadena lineal o ramificada, cicloalquilo C3-C10, alquenilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada, o alquinilo C3-C10 de cadena lineal o ramificada.

y R tiene sustituyente (s) , dicho (s) sustituyente (s) es (son) alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, un grupo alquilC1-C6 tio, un grupo alquil (C1-C6) amino, fenilo o fenilo sustituido por halógeno.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la que dicha composición puede comprender además uno o más alcoholes terciarios o alcoholes secundarios C3-C8 farmacéuticamente aceptables o sus derivados éster o éter.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o 2, en la que dicho ingrediente activo es para administrarse a los pacientes en una dosis de 0, 1 a 200 mg/kg de peso corporal/día.

4. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en la que dicho intervalo de dosis de ingrediente activo es de 1 a 20 mg/kg de peso corporal/día.

5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, en la que dicha composición puede fabricarse en cualquiera de las formas de preparación farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en la que dicha composición puede fabricarse en una forma de preparación transdérmica administrada tópicamente o una forma de preparación administrada oralmente.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en la que dicha forma de preparación transdérmica administrada tópicamente es un parche transdérmico tópico.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en la que dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada tipo matriz, un parche de liberación controlada tipo reservorio sólido o un parche de liberación controlada tipo reservorio líquido.

9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en la que dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada tipo reservorio sólido, en el cual la fase acuosa es agua y la fase oleosa es una

o más sustancias seleccionadas de un grupo que consiste en los siguientes: ácido oleico, miristato de isopropilo, ácido láurico, cera de abeja, alcohol cetílico, alcohol estearílico, parafina líquida, vaselina, lanolina anhidra, ácido esteárico, aceite de semilla de algodón, aceite de ricino y ácido linolénico.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en la que dicha fase oleosa es ácido oleico

o miristato de isopropilo.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en la que dicho parche transdérmico tópico es un parche de liberación controlada tipo reservorio líquido que contiene una matriz impermeable, un fármaco líquido, una membrana de tasa moderada, PSA y una capa de liberación, en la que:

la matriz impermeable es una o más sustancias que se seleccionan de un grupo que consiste en los siguientes: polietileno,

PVC, nitroglicerina, polidimetilsiloxano, PVP, alcohol de polivinilo, complejo de óxido de polietileno, polietilenglicol, monometil éter de polietilenglicol o dimetil éter de polietilenglicol, succinato de polietilenglicol

y vitamina E TPGS, lana y algodón;

dicha membrana de tasa moderada está seleccionada del grupo que consiste en la membrana de un copolímero de etileno y

acetato de vinilo, membrana de poliuretano o membrana de diacetato de glicol; y

dichos PSA están seleccionan de un grupo que consiste en goma de polisiloxano sensible a la presión o goma de poliacrilato sensible a la presión.

12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, en la que dicha matriz es polietileno o PVC.

13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, en la que dicho parche transdérmico administrado tópicamente es el parche de liberación controlada tipo matriz, el auxiliar de matriz adhesiva de fármaco en el parche está seleccionado de un grupo que consiste en PVC, poliacrilato, polidimetilsiloxano, PVP, alcohol de polivinilo, gel de agua hecho con gel, PVP, complejo de PVP y óxido de polietileno, monometil éter de polietilenglicol

o dimetil éter de polietilenglicol, succinato de polietilenglicol y VE TPGS.

14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en la que el auxiliar de la matriz adhesiva de fármaco es poliacrilato.

15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en la que dicha forma de preparación es un comprimido, píldora, polvo dispersable, cápsula, gránulo, emulsión, solución, suspensión, jarabe, supositorio sólido para administración vaginal o rectal.

16. Un procedimiento para preparar la composición de la reivindicación 9 que comprende las siguientes etapas:

pesar una cantidad adecuada del compuesto de fórmula I como el ingrediente activo y pulverizarlo dando un polvo fino; mezclar bien la fase acuosa, la fase oleosa, el tensioactivo y los vehículos necesarios; a continuación mezclarlos con el polvo de fármaco pulverizado, mezclar y moler la mezcla resultante para preparar una microemulsión; agregar a la mezcla una cantidad adecuada de la membrana de tasa moderada y del adhesivo sensible a la presión, agitar bien; desgasificar mediante la conservación del calor con el uso de un baño de agua y esparcimiento sobre una matriz de polietileno; secar y cortar en piezas pequeñas para proporcionar dicho parche de liberación controlada tipo reservorio sólido.