COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA DE PROFÁRMACOS DE ACICLOVIR PARA USO TÓPICO.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de profármacosde aciclovir,
que incluye aceite de oliva y un agente solubilizante, para uso tópico en el tratamiento de enfermedades producidas por Herpes virus. El profármaco utilizado es un éster de alquilo, como el hexanoato de aciclovir, que se puede obtener por esterificación con una alquilamida y, más concretamente, con N,N-dimertildecanoamida. Así mismo, la invención se refiere a un método para obtener la composición farmacéutica, que comprende la mezcla de un profármaco de aciclovir con aceite de oliva, la adición de un agente solubilizante y la adición de excipientes adecuados para una formulación de uso tópico.
Tipo: Patente de Invención. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: P201100149.
Solicitante: UNIVERSIDAD COMPLUTENSE DE MADRID.
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: SINISTERRA GAGO,JOSE VICENTE, De Regil-Hernandez,Ruben, TRUJILLO CASARES,Suyin Helena, RODRÍGUEZ BAYÓN,Amalia María.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/522 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo, p. ej. hipoxantina, guanina, aciclovir.
- A61P31/12 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › Antivirales.
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Fragmento de la descripción:
Composición farmacéutica de profármacos de aciclovir para uso tópico
RESUMEN
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de profármacos de aciclovir, que incluye aceite de oliva y un agente solubilizante, para uso tópico en el tratamiento de enfermedades producidas por Herpes virus. El profármaco utilizado es un éster de alquilo, como el hexanoato de aciclovir, que se puede obtener por esterificación con una alquilamida y, más concretamente, con N, N-dimertildecanoamida. Así mismo, la invención se refiere a un método para obtener la composición farmacéutica, que comprende la mezcla de un profármaco de aciclovir con aceite de oliva, la adición de un agente solubilizante y la adición de excipientes adecuados para una formulación de uso tópico.
SECTOR DE LA TÉCNICA
La presente invención se enmarca dentro del sector farmacéutico. Concretamente se refiere a una nueva composición farmacéutica para el tratamiento de Herpes virus.
ESTADO DE LA TÉCNICA
El Herpes virus es un organismo ubicuo que causa infecciones en la población humana del mundo entero. Así, las enfermedades causadas por los virus Herpes representan un importante problema de salud mundial. Dependiendo de la vía de entrada, los Herpes virus se pueden clasificar en: Neurotróficos (cuando la infección en el organismo humano se produce a través del sistema nervioso) y Linfotróficos, cuando la infección se produce a través del sistema linfático. Los virus Herpes simplex (typo 1 y 2: HSV-1 y HSV-2) y los Varicella Zoster (VZV) se encuentran encuadrados dentro de los virus Neurotrópicos, mientras que el Citomegalovirus humano (HCMV) , el virus Epstein-Barr (EBV) y el Herpes virus humano (HHV-6, HHV-7 y HHV-8) 5 se encuentran dentro de los virus linfotróficos. El Aciclovir, es un análogo sintético de la guanosina (2-amino-9- (2- hidroxietoximetii) -3H-purin-6-ona) que inhibe la replicación del ADN viral, sin afectar al hospedador. En términos de toxicidad, aciclovir ha demostrado su 1 O seguridad desde hace más de 30 años. Sin embargo, el éxito terapéutico de aciclovir frente a HSV y VZV está limitado por su baja biodisponibilidad oral (15-20%) y su corta semivida plasmática (t1/2 = 2.5-3 horas) . Estos dos factores han hechd necesario incrementar la dosis de administración oral de aciclovir, así como la frecuencia de administración, para lograr buenos 15 resultados clínicos. Asimismo, la baja solubilidad en agua de aciclovir (0, 2% a 25°C) es un inconveniente, porque dificulta enormemente la formulación de preparaciones para administrar, por ejemplo, mediante inyecciones intramusculares, como un colirio oftálmico (para administración ocular) , o para administración tópica. La administración tópica es la vía más prometedora 20 para administrar aciclovir a los pacientes. Sin embargo, a pesar de los muchos esfuerzos realizados en investigación, no se han conseguido buenas formulaciones tópicas de aciclovir, debido a que a la baja solubilidad del aciclovir hay que sumarle la dificultad de que el aciclovir atraviese la barrera del estrato córneo de la piel y llegue a la capa basal de la epidermis donde se 25 localiza la infección viral. En tecnología farmacéutica, para superar inconvenientes de biodisponibilidad, estabilidad, solubilidad, administración y otros, una alternativa es la formulación de profármacos, lo que implica la modificación 30 química del compuesto farmacológicamente activo en una forma biorreversible que aumenta su eficacia terapéutica. Un aspecto importante que debe considerarse en la formulación y síntesis de un profármaco es que
el compuesto alternativo sea toxicológicamente inocuo o aceptable. En el caso concreto del aciclovir, la síntesis de profármacos es una cuestión especialmente complicada. El empleo de disolventes de tipo tolueno, DMF, o DMSO, permiten aumentar la solubilidad del aciclovir y acelerar la velocidad de reacción para obtener el profármaco, pero dichos disolventes son compuestos tóxicos que deben ser totalmente eliminados de la composición final. Recientemente, los inventores de la presente solicitud de patente han presentado un método alternativo e inocuo de obtención de profármacos de aciclovir por esterificación con agentes de alquilación en presencia de disolventes no tóxicos del grupo de las dialquil amidas (EP2184286A1) . Los profármacos lipofílicos de aciclovir del tipo ésteres de alquilo, como el aciclovir hexanoato (ACVH) , pueden ser especialmente adecuados para su empleo en composiciones de uso tópico como geles y cremas, por su mayor facilidad para atravesar la piel y la considerable actividad esterasa de la epidermis. Sin embargo, la baja solubilidad del ACVH puede hacer disminuir la cesión del principio activo en la propia mezcla, lo que en definitiva puede limitar la efectividad de los profármacos de aciclovir para uso tópico.
De lo expuesto en este análisis del estado de la técnica, se observa fácilmente la necesidad de disponer de nuevas composiciones que presenten una mayor capacidad de cesión de profármacos de aciclovir, siendo especialmente interesante la obtención de nuevas composiciones para uso tópico. El objeto de la presente invención es proporcionar nuevas composiciones de profármacos de aciclovir para el tratamiento de virus Herpes por vía tópica.
EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a una nueva compos1c1ºn farmacéutica para uso tópico que comprende un profármaco de aciclovir y aceite de oliva. También es objeto de la presente invención el procedimiento de obtención de dicha composición y su uso para el tratamiento de Herpes virus por vía tópica. La mezcla de un profármaco de aciclovir, por ejemplo hexanoato de aciclovir, con aceite de oliva permite solubilizar el profármaco de forma que se obtienen mejores valores de cesión. Dicha mezcla puede emplearse para formular composiciones farmacéuticas más efectivas para el tratamiento de Herpes virus, por ejemplo, para la formulación de composiciones de uso tópico como geles y cremas.
En el contexto de la presente invención se entiende por profármaco un compuesto que se obtiene por modificación química reversible de otro compuesto farmacológicamente activo. Dicho profármaco presenta mejores propiedades para la preparación de composiciones farmacológicas o para el acceso y cesión del compuesto farmacológicamente activo de partida en el lugar diana. En el contexto de la presente invención se entiende por aceite un líquido graso insoluble en agua que se obtiene a partir de vegetales, animales, minerales o por procedimientos sintéticos y que está compuesto principalmente por triglicéridos y glicerol. Por aceite de oliva se entiende un aceite vegetal extraído de la oliva en el que el ácido graso mayoritario es el ácido oleico.
La composición farmacéutica objeto de la presente invención comprende una mezcla binaria de: (a) aceite de oliva y (b) mezcla de solubilizantes (estando constituida dicha mezcla de solubilizantes por PEG40-Aceite de ricino hidrogenado, polisorbato 20, octoxinol y agua conocida comercialmente como solubilissant gamma 2429 y comercializada por la casa Gattefosse) . En la presente invención, la mezcla binaria se expresa en términos de los dos ingredientes que la constituyen y en la tabla 1 se muestran varias proporciones. Por ejemplo, en el caso 1, la mezcla binaria está formada al 100% por aceite de oliva, pero en la composición farmacéutica el aceite de oliva supone un 22, 5%; en el caso 111, la composición de la mezcla binaria es 50% de cada uno de los ingredientes (a) y (b) , de manera que cada uno de ellos supone el 11, 25% de la composición farmacéutica.
Tabla 1.
Ingrediente Cantidad (g) 1 11 111 IV V VI VIl VIII Profármaco 0.50 0.50 0.50 0.50 0.50 0.5 0.5 0.5 Aceite de oliva 4.50 - 2.25 1.13 3.37 2 1.6 2.4 Mezcla de solubilizantes - 4.50 2.25 3.37 1.13 2.5 2.9 2.1 Agua csp 20 20 20 20 20 20 20 20 Preferentemente, la proporción de los ingredientes (a) y (b) de la 5 mezcla binaria está comprendida entre el 25 y el 75%. Una elaboración... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica que comprende un profármaco de aciclovir,
aceite de oliva, un agente solubilizante, agua y cantidades adecuadas de excipientes para constituir una formulación tópica.
2. Composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que la
concentración del aceite de oliva se encuentra entre O, 1 y 25%p/v y la 1 O concentración del profármaco de aciclovir se encuentra entre 0, 5 y 25%p/p.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en la que la concentración del aceite de oliva se encuentra entre 15 y 25%p/v y la concentración del profármaco de aciclovir se encuentra entre 1 y 5%p/v.
4. Composición farmacéutica según la reivindicación 3, en la que la concentración del aceite de oliva es del 20%p/v y la concentración del profármaco de aciclovir es 5%p/v.
5. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el profármaco de aciclovir es un éster de alquilo.
6. Composición farmacéutica según la reivindicación 5, en la que el
profármaco de aciclovir es un éster de alquilo obtenido por esterificación con 25 una alquilamida.
7. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 5 y 6, en la que el profármaco de aciclovir es hexanoato de aciclovir.
8. Composición farmacéutica según la reivindicación 7, en la que el profármaco de aciclovir es hexanoato de aciclovir obtenido por esterificación con N, N-dimetildecanoamida.
5 9. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que el agente solubilizante es PEG40-aceite de ricino hidrogenado con polisorbato 20, octocinol y agua. 1O. Composición farmacéutica según la reivindicación 9 en la que la concentración del agente solubilizante está comprendida entre el 20 y el 30%. 1 O 11. Composición farmacéutica según la reivindicación concentración del agente solubilizante es del 25%. 1 O en la que la 15 12. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que incluye uno o más excipientes seleccionados entre propilenglicol, alcohol cetoestearílico emulsificante, parafina líquida, parafina blanca blanda, vaselina filante, poloxámero 407, metilparabén, propilparabén. 20 13. Procedimiento de obtención de una composición farmacéutica de uso tópico que comprende las etapas de mezclar un profármaco de aciclovir con aceite de oliva, añadir al menos un agente solubilizante y añadir uno o más excipientes adecuados para una formulación tópica. 14. Uso de una composición farmacéutica según se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, u obtenida según el procedimiento definido en la reivindicación 13, para el tratamiento de virus Herpes por vía tópica.
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