3-TRIAZOLILTIOALQUIL-3-AZABICICLO(3-1-0)HEXANOS Y SU USO COMO LIGANDOS PARA LOS RECEPTORES D3 DE DOPAMINA.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/003553.
Solicitante: GLAXO GROUP LIMITED.
Nacionalidad solicitante: Reino Unido.
Dirección: GLAXO WELLCOME HOUSE BERKELEY AVENUE,GREENFORD, MIDDLESEX UB6 0NN.
Inventor/es: MICHELI, FABRIZIO, ANDREOTTI, DANIELE, HAMPRECHT,DIETER, CHECCHIA,ANNA.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 13 de Enero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D403/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4196 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,2,4-Triazoles.
- A61K31/422 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61P25/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso.
- C07D403/12 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D413/12 C07D 413/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
3-Triazoliltioalquil-3-azabiciclo[3-1-0]hexanos y su uso como ligandos para los receptores D3 de dopamina.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procedimientos para su preparación, a los compuestos intermedios utilizados en estos procedimientos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.
El documento WO 2002/40471 (SmithKline Beecham) describe ciertos compuestos de benzazepina que tienen actividad en el receptor D3 de dopamina.
Recientemente, se ha publicado una solicitud de patente como el documento WO2005/080382 que describe los siguientes compuestos:
donde
y cuando R1 es cloro y p es 1, dicho grupo R1 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula; y cuando R1 corresponde a R5, p es 1.
Ninguna de las referencias anteriores describe compuestos que están dentro del alcance de la presente invención.
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de dopamina. Estos compuestos muestran potencial en el tratamiento de afecciones en las que la modulación del receptor D3 es beneficiosa, p.ej. para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsi- cóticos.
La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables:
donde
y cuando R4 es cloro y p es 1, dicho R4 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula;
y donde, si n es 0, R3 comprende al menos un grupo SF5 como sustituyente.
Debido a la presencia del ciclopropano condensado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema de anillo bicíclico están en el mismo lado de este sistema de anillo bicíclico).
En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I)' que corresponden a los compuestos de fórmula (I) que tienen una disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces:
donde R1, R2, R3, R4 y p son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I).
Se apreciará que los compuestos de fórmula (I)' poseen al menos dos centros quirales, particularmente en la posición 1 y 5 en la porción 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales del ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas sus mezclas, que incluyen, pero no se limitan a, mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en la presente memoria.
En los compuestos de fórmula (I)' existen al menos dos centros quirales, que se encuentran en la porción ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración "cis");
En una realización adicional de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a los isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I)', enriquecidos en la configuración (1S,5R):
donde R1, R2, R3, R4 y p son como se definieron anteriormente para los compuestos de fórmula (I)' o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En el contexto de la presente invención, se pretende que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en la configuración (1S,5R) de fórmula (IA) correspondan en una realización a al menos un 90% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos un 95% e.e. En otra realización, los isómeros corresponden a al menos un 99% e.e.
La expresión "grupo heteroaromático de 5 ó 6 miembros" se refiere a un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros monocíclico que contiene 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos, por ejemplo de 1 a 3 heteroátomos, seleccionados de O, N y S. Cuando el grupo contiene 2-4 heteroátomos, uno se puede seleccionar de O, N y S y los demás heteroátomos pueden ser N. Los ejemplos de los grupos heteroaromáticos de 5 y 6 miembros incluyen pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, furilo, tienilo, tiadiazolilo, piridilo, triazolilo, triazinilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo.
La expresión alquilo C1-4 se refiere a un grupo alquilo que tiene de uno a cuatro átomos de carbono, en todas las formas isoméricas, tales como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. El término "n-alquilo C1-4" se refiere a los alquilos no ramificados como se definió anteriormente.
La expresión "alcoxi C1-4" se refiere a un grupo alcoxi...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde
y cuando R4 es cloro y p es 1, dicho R4 no está presente en la posición orto con respecto al enlace de unión al resto de la molécula;
y donde, si n es 0, R3 comprende al menos un grupo SF5 como sustituyente.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IA):
en la que R1, R2, R3, R4, n y p se definieron en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene una fórmula (IB):
en la que R2, R3, R4, n y p son como se definieron en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que tiene una fórmula (IB)':
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R2, R3, R4, n y p son como se definieron en la reivindicación 1.
5. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que R2 es metilo.
6. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que R3 es fenilo opcionalmente sustituido (p.ej. fenilo, 4-trifluorometil-fenilo, 3,4-difluorofenilo, 4-pentafluorosulfanilfenilo), un oxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej. 4-metil-1,3-oxazol-5-ilo, 2-metil-5-trifluorometil-1,3-oxazol-4-ilo), un isoxazolilo opcionalmente sustituido (p.ej. 3-metil-5-isoxazolilo).
7. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R4 es trifluorometilo.
8. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en el que p es 0.
9. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en el que n es 0 y R3 es 4-pentafluorosulfanilfenilo.
10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es:
3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1R,5S/1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-?6- sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-(1S,5R)-1-[4-(pentafluoro-?6-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1R,5S/1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pentafluoro-?6- sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-(3-{[4-metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il]tio}propil)-1-[3-(pentafluoro-?6-sulfanil)fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
(1S,5R)-3-[3-({4-metil-5-[4-(pentafluoro-?6-sulfanil)fenil]-4H-1,2,4-triazol-3-il}tio)propil]-1-[4-(trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hexano;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto tal como se definió en la reivindicación 1 o una sal del mismo, que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (II):
en el que R4, n y p son como se definieron en la reivindicación 1; con un compuesto de fórmula (III):
en el que R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1, y X es un grupo saliente,
o
(b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XIV):
en el que R1, R4, n y p son como se definieron en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, con un compuesto de fórmula (V):
en el que R2 y R3 son como se definieron en la reivindicación 1;
y después opcionalmente para el procedimiento (a) y (b):
(i) separar cualquier grupo protector; y/o
(ii) formar una sal; y/o
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales en otro compuesto de fórmula (I) o una de sus sales.
12. El uso de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación de los receptores D3 de dopamina.
13. El uso según la reivindicación 12, en el que la dolencia es psicosis o una dolencia psicótica, abuso de sustancias, eyaculación precoz o deterioro cognitivo.
14. El uso según la reivindicación 13, en el que la dolencia es el abuso de sustancias.
15. El uso según la reivindicación 13, en el que la dolencia psicótica es esquizofrenia.
16. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en terapia.
17. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de una dolencia en un mamífero para la cual es beneficiosa la modulación de los receptores D3 de dopamina.
18. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de la psicosis o de una dolencia psicótica, del abuso de sustancias, de la eyaculación precoz o del trastorno cognitivo.
19. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento de la esquizofrenia.
20. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 para el uso en el tratamiento del abuso de sustancias.
21. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-10 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
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