CIP2021: Invenciones publicadas en esta sección.
Compuestos antagonistas de ARN para la modulación de PCSK9.
(28/09/2016). Solicitante/s: Roche Innovation Center Copenhagen A/S. Inventor/es: NIELSEN,NIELS FISKER, STRAARUP,ELLEN MARIE.
Un oligonucleótido antisentido, capaz de inhibir la expresión de PCSK9 humana, en el que dicho oligonucleótido antisentido es de 10-25 nucleobases de longitud y es complementario de una región correspondiente de SEQ ID NO 2; en el que el oligonucleótido antisentido es un oligonucleótido gapmer de fórmula A-B-C, en el que:
A consiste en o comprende 1-6 análogos de nucleótidos, y
B consiste en o comprende entre 4 y 12 nucleobases de ADN consecutivas, y
C consiste en o comprende 1-6 análogos de nucleótidos; en el que los análogos de nucleótidos de A y C aumentan la Tm de la doble cadena de oligonucleótido/diana.
PDF original: ES-2603379_T3.pdf
Composición que comprende un antagomir encapsulado.
(14/09/2016). Solicitante/s: Pierre Fabre Médicament S.A.S. Inventor/es: FERRET,EULALIA, ASIN,MIGUEL ANGEL, PEREZ,AMADEO, GARCIA-DORADO GARCIA,ANTONIO DAVID, VERT,IGNASI BARBA, RODRIGUEZ SINOVAS,ANTONIO, GOTARDA,NEUS BELLERA.
Composición que comprende una cantidad efectiva de por lo menos un inhibidor de un miARN involucrado en la angiogénesis, en la que tal inhibidor se microencapsula en microesferas biodegradables y biocompatibles poliméricas, en la que por lo menos 50% de dichas microesferas presentan un diámetro comprendido entre 5 y 15 μm, y en la que el dicho por lo menos un inhibidor consiste en un oligonucleótido antisentido dirigido a o que es complementario a miR-92a.
PDF original: ES-2606636_T3.pdf
ARNpno, composiciones y usos.
(14/09/2016). Solicitante/s: NINOVAX. Inventor/es: MARTIN, JEAN-RENE.
Secuencia de ARN aislada o sintética que comprende la secuencia SEQ ID NO: 1, una secuencia ortóloga o una secuencia análoga en el plano funcional para uso como medicamento.
PDF original: ES-2671326_T3.pdf
Composiciones farmacéuticas para el tratamiento de pacientes de VHC que no responden al interferón.
(07/09/2016). Solicitante/s: Roche Innovation Center Copenhagen A/S. Inventor/es: KAUPPINEN, SAKARI, PETRI,ANDREAS, HILDEBRANDT-ERIKSEN,ELISABETH, ABRAHAMSEN,NIELS, LANFORD,ROBERT.
Antagonista de microARN-122 para la utilización en el tratamiento de la infección por el VHC en un sujeto humano infectado por el VHC, en el que dicho sujeto infectado por el VHC es un no respondedor al interferón, y en el que el antagonista de microARN-122 es un oligómero antisentido con diana en microARN-122.
PDF original: ES-2599979_T3.pdf
ARNbc para tratamiento de infecciones víricas.
(31/08/2016). Ver ilustración. Solicitante/s: Arrowhead Research Corporation. Inventor/es: LABOW,MARK ARON, GAITHER,LARRY ALEXANDER, BORAWSKI,JASON.
Una molécula de ácido ribonucleico bicatenario, que comprende una secuencia SEQ. ID. nº 1 de la primera cadena y una secuencia SEQ. ID. nº 105 de la segunda cadena.
PDF original: ES-2596584_T3.pdf
Método para la expresión de moléculas de ARN pequeño dentro de una célula.
(03/08/2016). Solicitante/s: CALIFORNIA INSTITUTE OF TECHNOLOGY. Inventor/es: BALTIMORE,DAVID, QIN,XIAO-FENG, LOIS-CABALLE,CARLOS.
Un método de expresión de una molécula de ARN dentro de una célula, comprendiendo el método:
transfectar una línea celular de encapsidación con una construcción retroviral;
recuperar un retrovirus recombinante de la línea celular de encapsidación; e
infectar una célula diana in vitro con el retrovirus recombinante,
en el que la construcción retroviral comprende las secuencias R y U5 de una repetición terminal larga (LTR) lentiviral de 5', una LTR de 3' lentiviral auto-inactivante, un primer promotor de ARN polimerasa III, una secuencia de terminación de ARN polimerasa III y un transgén que comprende una primera región codificante de ARN operativamente unida a la primera región del promotor de ARN polimerasa III, y
en el que el promotor de ARN polimerasa III y la región codificante de ARN están situadas entre la LTR de 5' y la LTR de 3'.
PDF original: ES-2601141_T3.pdf
Tratamiento de enfermedades relacionadas con pirrolin-5-carboxilato reductasa 1 (PYCR1) por inhibición de transcrito antisentido natural para PYCR1.
(27/07/2016). Solicitante/s: CuRNA, Inc. Inventor/es: COLLARD,JOSEPH, KHORKOVA SHERMAN,OLGA.
Un oligonucleótido que se dirige a un transcrito antisentido natural de pirrolin-5-carboxilato reductasa 1 (PYCR1) para uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido modula la expresión de pirrolin-5- carboxilato reductasa 1 (PYCR1).
PDF original: ES-2600356_T3.pdf
Molécula de ARNi para la timidilato sintasa y uso de la misma.
(20/07/2016). Solicitante/s: Delta-Fly Pharma, Inc. Inventor/es: WADA, HIROMI, HUANG,CHENG LONG.
Una molécula de ARNi que es capaz de suprimir la expresión de la timidilato sintasa por la acción de un ARNi que comprende un dominio de ARN de doble cadena compuesto por una cadena con sentido que consiste en la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO: 1 hibridada con una cadena antisentido que consiste en la secuencia de nucleótidos representada por SEQ ID NO: 2, en donde la cadena con sentido está unida a la cadena antisentido mediante una región enlazadora.
PDF original: ES-2599153_T3.pdf
Ácido ribonucleico de interferencia corto (ARNip).
(20/07/2016). Solicitante/s: NOVARTIS AG. Inventor/es: NATT, FRANCOIS, JEAN-CHARLES, BILLY,ERIC, HUNZIKER,JUERG, SCHNELL,CHRISTIAN.
Un ácido ribonucleico de interferencia corto (ARNip), comprendiendo dicho ARNip dos cadenas de ARN separadas que son complementarias entre sí a lo largo de al menos 15 nucleótidos, en el que cada cadena es de 49 nucleótidos o menos, y en el que el extremo 3' terminal de al menos una cadena comprende una modificación en el carbono 3', en el que la modificación es:**Fórmula**.
PDF original: ES-2595079_T3.pdf
Antagonistas de GRASP55 para su uso como un medicamento.
(20/07/2016). Solicitante/s: INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM). Inventor/es: AURRAND-LIONS,Michel, ZARUBICA,ANA.
Un antagonista de la proteína de apilamiento y de reensamblaje del aparato de Golgi de 55 kDa (Grasp55), para su uso como un medicamento, en el que dicho antagonista es un anticuerpo que inhibe la interacción de Grasp55 con una molécula de adhesión de unión (JAM) o un ácido nucleico que se dirige a un ARNm que codifica Grasp55.
PDF original: ES-2605808_T3.pdf
Agentes útiles en el tratamiento de la distrofia muscular facioescapulohumeral.
(13/07/2016). Solicitante/s: Université de Mons. Inventor/es: WILTON,Stephen,Donald, BELAYEW,ALEXANDRA, COPPÉE,FRÉDÉRIQUE, VANDERPLANCK,CÉLINE, ANSSEAU,EUGÉNIE.
Un agente antisentido capaz de unirse al pre-ARNm de la doble homeocaja 4 (DUX4) o al pre-ARNm de la doble homeocaja 4c (DUX4c), en el que el agente antisentido es capaz de unirse a un elemento de secuencia necesario para el corte y empalme del pre-ARNm de DUX4 o DUX4c o es capaz de unirse a un elemento de secuencia necesario para la poliadenilación del pre-ARNm de DUX4 o DUX4c, y en el que el agente antisentido es un oligonucleótido antisentido o análogo de oligonucleótido antisentido, para su uso como un medicamento.
PDF original: ES-2596977_T3.pdf
Inhibidores de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal.
(13/07/2016). Solicitante/s: Université Paris Descartes. Inventor/es: CHARBONNIER,FRÉDÉRIC, BIONDI,OLIVIER.
Un inhibidor de ERK para su uso en el tratamiento de atrofia muscular espinal asociada a una deficiencia en un gen de supervivencia de las neuronas motoras (SMN), produciendo dicha deficiencia la pérdida de la función motora, en el que dicho inhibidor de ERK es un compuesto que inhibe la actividad de señalización de MEK ERK1/2 como se mide por la cantidad relativa de proteínas ERK o proteína Elk1 fosforiladas.
PDF original: ES-2597052_T3.pdf
Oligonucleótido que comprende una inosina para tratar la DMD.
(06/07/2016). Solicitante/s: BioMarin Technologies B.V. Inventor/es: VAN DEUTEKOM,JUDITH CHRISTINA THEODORA, DE KIMPE,Josephus Johannes, PLATENBURG,Gerardus Johannes.
Oligonucleótido antisentido que comprende al menos una inosina, donde el oligonucleótido comprende una secuencia dirigida al menos a parte de una parte de un exón de pre-ARNm de distrofina que es una extensión contigua que comprende al menos 13 nucleótidos y donde el oligonucleótido antisentido es capaz de realizar saltos de exón.
PDF original: ES-2593836_T3.pdf
Terapia de combinación que asocia un antagonista de TGF-beta con un agente quimioterapéutico.
(06/07/2016). Solicitante/s: Autotelic LLC. Inventor/es: SCHLINGENSIEPEN, KARL-HERMANN, SCHLINGENSIEPEN, REIMAR.
Una composición farmacéutica que comprende al menos un oligonucleótido antisentido de TGF-beta2 que se hibrida con un área del ARN mensajero (ARN-m) y/o el ADN que codifica TGF-beta2 seleccionado del grupo que consiste de SEQ ID NO: 28 a 30, y al menos una sustancia que inhibe la proliferación celular y/o que induce la muerte celular, seleccionada del grupo de BCNU, CCNU, gemcitabina, temozolomida y vincristina.
PDF original: ES-2594734_T3.pdf
Antagonista de cadherina-11 para el tratamiento de fibrosis.
(06/07/2016). Solicitante/s: THE BRIGHAM AND WOMEN'S HOSPITAL, INC.. Inventor/es: BRENNER, MICHAEL B., SCHNEIDER,DANIEL J, AGARWAL,SANDEEP K.
Un antagonista de cadherina-11:
(a) en una cantidad eficaz para reducir la fibrosis para su uso en un método de tratamiento de un sujeto que tiene fibrosis; o
(b) en una cantidad eficaz para prevenir o retrasar la aparición de síntomas asociados a la fibrosis para su uso en un método de tratamiento de un sujeto en riesgo de desarrollar fibrosis;
en el que el antagonista de cadherina-11 es un péptido de unión a cadherina-11 o un antagonista de ácido nucleico de cadherina-11.
PDF original: ES-2596431_T3.pdf
Dianas moleculares para la prevención y/o el tratamiento de la fibrosis, cicatrices hipertróficas o queloides.
(15/06/2016). Solicitante/s: CENTRE NATIONAL DE LA RECHERCHE SCIENTIFIQUE (C.N.R.S.). Inventor/es: DUGAST-DARZACQ,CLAIRE, NOIZET,MAÏTÉ, DARZACQ,XAVIER.
Un compuesto terapéutico que comprende un agente que inhibe la actividad del gen HIC1, en el que dicho agente se selecciona entre el grupo que consiste en ADN o ARN antisentido, ARNip, ARNph, TALENS o ribozimas, desnudos o en forma de vectores plasmídicos o virales, y anticuerpos,
para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una fibrosis, una cicatriz hipertrófica o un queloide.
PDF original: ES-2653992_T3.pdf
Interacciones proteína-proteína en el virus de la inmunodeficiencia humana.
(08/06/2016). Solicitante/s: HIVIH. Inventor/es: RAIN,JEAN- CHRISTOPHE, LEGRAIN,PIERRE, BENAROUS,RICHARD, EMILIANI,STÉPHANE, BLOT,GUILLAUME, BERLIOZ TORRENT,CLARISSE.
Un complejo aislado que consiste en VIH-1 integrasa y una proteína isoforma LEDGF p75.
PDF original: ES-2605445_T3.pdf
Tratamiento de las enfermedades relacionadas con la proteína tumoral 63 (p63) por inhibición de transcripción antisentido natural a p63.
(01/06/2016). Solicitante/s: CuRNA, Inc. Inventor/es: COLLARD,JOSEPH, KHORKOVA SHERMAN,OLGA.
Un oligonucleótido que se dirige a una transcripción antisentido natural de una proteína tumoral 63 (p63) para su uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido aumenta la expresión de la proteína tumoral 63 (p63).
PDF original: ES-2585829_T3.pdf
Tratamiento de afecciones del SNC.
(25/05/2016). Solicitante/s: Sylentis S.A. Inventor/es: GOMEZ-ACEBO GULLON, EDUARDO, SESTO YAGUE,Angela, JIMÉNEZ ANTÓN,Ana Isabel, JIMÉNEZ GÓMEZ,Mª CONCEPCIÓN.
Uso de un ARNip, que causa interferencia por ARN en el gen de tau en el sistema nervioso central (SNC), en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurodegenerativo del SNC asociado a expresión anómala de tau, en donde el medicamento está formulado para administración intranasal, y en donde el ARNip está dirigido contra una secuencia de nucleótidos seleccionada entre las SEQ ID NO: 1 a 160 de la figura 8 o en donde el ARNip tiene una secuencia seleccionada entre las SEQ ID NO 161 a 318 de la figura 9.
PDF original: ES-2582649_T3.pdf
Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen de la insulina (INS) por inhibición de la transcripción antisentido natural en un gen de la insulina (INS).
(11/05/2016). Solicitante/s: CuRNA, Inc. Inventor/es: COLLARD,JOSEPH, KHORKOVA SHERMAN,OLGA.
Un oligonucleótido que se dirige a una transcripción antisentido natural de un gen de la insulina (INS) para su uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido aumenta la expresión del gen de la insulina (INS).
PDF original: ES-2585360_T3.pdf
Procedimiento y composición para el tratamiento, la prevención y el diagnóstico de cáncer que contiene células madre de cáncer o derivados de las mismas.
(11/05/2016). Solicitante/s: 3-D Matrix, Ltd. Inventor/es: OCHIYA,TAKAHIRO.
Una composición farmacéutica que comprende un inhibidor de RPN2 para su uso en el tratamiento o prevención del cáncer que contiene células madre de cáncer o que deriva de las mismas, en la que las células madre de cáncer portan un gen p53 mutado,
en la que el inhibidor de RPN2 es un anticuerpo anti-RPN2 o fragmentos del mismo, ARN antisentido, ribozima, ARN de interferencia pequeño o micro ARN o un ARN de horquilla corta.
PDF original: ES-2586116_T3.pdf
Expresión de miARN en microvesículas de sangre periférica humana y sus usos.
(04/05/2016). Solicitante/s: THE OHIO STATE UNIVERSITY RESEARCH FOUNDATION. Inventor/es: MARSH,CLAY B, PIPER,MELISSA G, ISMAIL,NOURA.
Un método para diagnosticar o pronosticar cáncer colorrectal en un sujeto, que comprende:
i) aislar microvesículas en una muestra del sujeto;
ii) determinar el nivel de al menos los siguientes regulados positivamente y al menos los siguientes miR regulados negativamente en las microvesículas aisladas; en donde los miR regulados positivamente comprenden miR-19a, miR-21, miR-127, miR-31, miR-96, miR-135b y miR-183; y los miR regulados negativamente comprenden miR-30c, miR-133a, miR-143, miR-133b y miR-145; y
iii) comparar el nivel de los miR con un control, en donde una alteración del nivel de los miR, en relación con el del control, es diagnóstico del cáncer colorrectal.
PDF original: ES-2575868_T3.pdf
Análogos de ARN interfirientes cortos.
(27/04/2016). Solicitante/s: Roche Innovation Center Copenhagen A/S. Inventor/es: KOCH, TROELS, DR., WAHLESTEDT,CLAES, ELMEN,JOACIM, LIANG,ZICAI, ØRUM,HENRIK, SORENSEN,ANDERS.
Compuesto de doble cadena capaz de interferencia de ARN, en el que dicho compuesto de doble cadena comprende una cadena sentido y una cadena antisentido, en el que cada cadena comprende 12 a 35 nucleótidos y en el que dicho compuesto comprende por lo menos un monómero de ácido nucleico bloqueado (ANB).
PDF original: ES-2576677_T3.pdf
Inducción de la omisión de exón en células eucariotas.
(27/04/2016). Solicitante/s: ACADEMISCH ZIEKENHUIS LEIDEN. Inventor/es: DEN DUNNEN, JOHANNES, THEODORUS, VAN OMMEN,GARRIT-JAN BOUDEWIJN, VAN DEUTEKOM,JUDITH CHRISTINA THEODORA.
Un oligonucleótido antisentido dirigido contra el interior del exón 44 del pre-ARNm de distrofina humana, que facilita la ocultación de dicho exón del aparato de corte y empalme, y la exclusión de dicho exón del ARNm final, en donde dicho antisentido no es un ADN o un ADN fosforotioato que consiste en la secuencia nucleótida GCACTTTGCAATGCTGCTGTCTTCTTGCTTAT descrita como SEQ ID NO:3 en el documento de patente EP 1 160 318 o un ADN o un ADN fosforotioatoque consiste en una secuencia nucleótida complementaria a la secuencia nucleótida AGCAAGAAGACAGCAGCAUUGCAAAG descrita como SEQ ID NO:1 en el documento de patente EP 1 160 318.
PDF original: ES-2581285_T3.pdf
Tratamiento de enfermedades relacionadas con un gen del síndrome de Down mediante la inhibición de una transcripción antisentido natural a un gen del síndrome de Down.
(20/04/2016). Solicitante/s: CuRNA, Inc. Inventor/es: COLLARD,JOSEPH, KHORKOVA SHERMAN,OLGA.
Un oligonucleótido que se dirige a una transcripción antisentido natural de un Gen del Síndrome de Down para su uso como un compuesto terapéutico, donde el oligonucleótido modula la expresión del Gen del Síndrome de Down y donde la transcripción antisentido natural tiene la secuencia de ácido nucleico como se expone en una de las SEQ ID NO: 3-6.
PDF original: ES-2583691_T3.pdf
Nuevas enzimas y sistemas CRISPR.
(20/04/2016). Solicitante/s: The Broad Institute, Inc. Inventor/es: ZHANG, FENG, ZETSCHE,BERND, GOOTENBERG,JONATHAN, ABUDAYYEH,OMAR, SLAYMAKER,IAN.
Un sistema (CRISPR-Cas) de (Cas) asociada a CRISP (repeticiones palindrómicas cortas agrupadas y regularmente interespaciadas (CRISPR) modificado, no natural, CARACTERIZADO PORQUE comprende
a) una o más secuencias de polinucleótidos CRISPR-Cas Tipo V que comprenden un ARN guía que comprende una secuencia guía ligada a una secuencia de repetición directa, en donde la secuencia guía se puede hibridizar con una secuencia blanco, o una o más secuencias de nucleótidos que codifican dichas una o más secuencias de polinucleótidos CRISPR-Cas Tipo V, y
b) una proteína efectora Cpf1, o una o más secuencias de nucleótidos que codifican la proteína efectora Cpf1;
en donde dichas una o más secuencias guía se hibridizan con dicha secuencia blanco, dicha secuencia blanco se ubica 3' con respecto a un motivo adyacente al protoespaciador (PAM) y dicho ARN guía forma un complejo con la proteína efectora Cpf1, en donde el sistema comprende Mg2+.
PDF original: ES-2646140_T3.pdf
Oligómeros para agentes terapéuticos.
(20/04/2016). Solicitante/s: Arcturus Therapeutics, Inc. Inventor/es: WENGEL, JESPER.
Un dúplex de ARN que comprende al menos un oligonucleótido que comprende una secuencia de nucleótidos que es complementaria con un ARNm diana, en el que el oligonucleótido comprende un monómero de 2'-3'-seco- nucleótido acíclico, en el que el dúplex de ARN disminuye la expresión de un ARNm diana.
PDF original: ES-2573936_T3.pdf
Composiciones orgánicas para tratar enfermedades relacionadas con beta-ENaC.
(13/04/2016). Solicitante/s: Arrowhead Research Corporation. Inventor/es: HICKMAN,EMMA, DE FOUGEROLLES,ANTONIN, DIENER,JOHN L, HINKLE,GREGORY, MILSTEIN,STUART, PULICHINO,ANNE-MARIE, SPRAGUE,ANDREW.
Una composición que comprende un agente de RNAi que comprende una hebra sentido y una hebra antisentido, en donde la hebra antisentido comprende al menos 15 nucleótidos contiguos de la hebra antisentido de un agente de RNAi específico del ß-ENaC de acuerdo con la secuencia de SEQ ID n.º 170.
PDF original: ES-2574204_T3.pdf
Sorgo dulce transgénico con composición alterada de lignina y proceso de preparación del mismo.
(13/04/2016). Solicitante/s: NAGARJUNA ENERGY PRIVATE LIMITED. Inventor/es: PANDEY,BANIBRATA, BASU,ASITAVA, MAITI,MRINAL KUMAR, KAR,SATARUPA, SEN,SOUMITRA KUMAR.
Un proceso para producir una planta transgénica de Sorghum bicolor que tiene biomasa aumentada, que comprende:
i) transformar o transfectar una célula de Sorghum bicolor con un casete de silenciamiento génico mediado por doble cadena, que comprende un ácido nucleico representado por la SEQ ID NO 1, en el que dicho ácido nucleico está asociado de forma funcional con un promotor, y en el que el ácido nucleico está en orientación sentido-antisentido para generar ARNi in vivo en al menos una parte de la SEQ ID NO 1; y
ii) cultivar una planta de Sorghum bicolor a partir de dicha célula.
PDF original: ES-2571982_T3.pdf
Antagonistas de miARN de oligonucleótido conjugado con aglutinante del surco menor (MGB).
(06/04/2016). Solicitante/s: ELITECHGROUP B.V. Inventor/es: KHVOROVA,ANASTASIA, MAHONEY,WALT, VERMEULEN,ANNALEEN, KAISER,ROB, KARPILOW,JON, VERMEULEN,NICOLAAS.
Una composición inhibidora para inhibir ARN no codificantes que comprende:
un oligonucleótido; y
un aglutinante del surco menor (MGB), en la que el oligonucleótido comprende nucleótidos, en la que todos los nucleótidos del oligonucleótido comprenden ribofuranosa que tiene la siguiente estructura:**Fórmula**
en la que Rz es -OCH3, en la que B es una base normal o una base modificada; y en la que el MGB está conjugado con el extremo 5' o con el extremo 3' del oligonucleótido; y en la que el oligonucleótido es esencialmente complementario a una secuencia de miARN o ARNpi madura endógena.
PDF original: ES-2574625_T3.pdf
Utilización de oligómeros de ANB antisentido de ApoB para el tratamiento de síndromes coronarios agudos.
(06/04/2016). Solicitante/s: Roche Innovation Center Copenhagen A/S. Inventor/es: STRAARUP,ELLEN MARIE, BAGGER,YU.
Medicamento que comprende un oligonucleótido de ANB antisentido de ApoB que comprende el motivo de secuencia de SEC ID nº 4 para la utilización en el tratamiento del síndrome coronario agudo.
PDF original: ES-2572361_T3.pdf
Composición farmacéutica que comprende oligonucleótidos antisentido anti-ARNmi.
(30/03/2016). Ver ilustración. Solicitante/s: Roche Innovation Center Copenhagen A/S. Inventor/es: KAUPPINEN, SAKARI, ELMEN,JOACIM, KEARNEY,PHIL.
Oligonucleótido de fórmula:
5'-CcAttGTcaCaCtCC-3' (SEC ID nº 99)
en la que una letra minúscula identifica la base nitrogenada de una unidad de ADN; una letra mayúscula identifica la base nitrogenada de una unidad de ANB y en la que las citosinas de ANB se encuentran opcionalmente metiladas.
PDF original: ES-2569558_T3.pdf
