Aminas terciarias derivadas y su uso.

Un monómero de amina terciaria derivada representado por la fórmula siguiente:

**Fórmula**

en la que R ≥ CH3, H, CH3CH2 u otros grupos alquilo; y R3 ≥ C(O)OX, C(O)CH2OCH2Y, C(O)(CH2)nY o suscombinaciones, en las que X ≥ NHS, n ≥ 1-4 e Y ≥ C(O)O(NHS), en la que NHS es un radical de N-hidroxisuccinimidarepresentado por (CH2)2(CO2)N- o **Fórmula**

Aminas terciarias derivadas y su uso Campo de la invención La invención se refiere a monómeros de aminas terciarias derivadas; un adhesivo o material de sellado que comprende (1) uno o más monómeros de aminas terciarias derivadas y (2) una o más entidades nucleófilas; y un adhesivo o material de sellado que comprende el producto de reacción de (1) y (2) .

Antecedentes de la invención Cuando se realiza una cirugía, hay necesidad no satisfecha de un material adhesivo o material de sellado que pueda ser usado internamente para sellar el sitio de la herida y prevenir una fuga de fluidos en, por ejemplo, una anastomosis de vasos o una resección pulmonar, o una hemostasia en una reparación de nefrectomía parcial.

Más específicamente, es deseable disponer de un adhesivo o material de sellado compuesto de componentes que puedan ser polimerizados cuando sea necesario formar in situ un polímero adhesivo o material de sellado. Si se desea un adhesivo o material de sellado líquido, los componentes de dicho un adhesivo o material de sellado deberían ser solubles en agua o al menos solubles en un disolvente miscible en agua, y deberían ser razonablemente estables en agua o un disolvente miscible en agua al menos en el momento de la aplicación. Adicionalmente, el polímero adhesivo o material de sellado que se forma in situ debería adherirse al tejido y debería biodegradarse con el tiempo en productos de degradación que son solubles en agua, de manera que los productos de degradación puedan ser eliminados naturalmente bien por secreción o bien por incorporación en el ciclo bioquímico natural. Para aplicaciones médicas internas, cada uno de los componentes que constituyen el adhesivo o material de sellado, el polímero resultante y los productos de degradación de los mismos debería ser biocompatible.

Si los componentes del adhesivo o material de sellado deben ser usados en forma pulverulenta o en forma sólida, es decir, con o sin un sustrato, los componentes del adhesivo o material de sellado deberían ser solubles en agua, de manera que al entrar en contacto con un fluido fisiológico en el sitio de aplicación, los componentes del adhesivo o material de sellado pueden solubilizar y reaccionar entre sí y con colágeno en el sitio de aplicación. Sin embargo, el polímero adhesivo o material de sellado que se forma in situ todavía debería adherirse al tejido y biodegradarse con el tiempo en productos de degradación que son solubles en agua. Además, para aplicaciones médicas internas, cada uno de los componentes que constituyen el adhesivo o material de sellado, el sustrato si se usa, el polímero resultante y sus productos de degradación deberían ser biocompatibles.

Resumen de la invención La invención se refiere a monómeros de aminas terciarias derivadas; un adhesivo o material de sellado que comprende (1) uno o más monómeros de aminas terciarias derivadas y (2) una o más entidades nucleófilas; y un adhesivo o material de sellado que comprende el producto de reacción de (1) y (2) .

Descripción detallada de la invención La invención se refiere a monómeros de aminas terciarias derivadas; un sistema adhesivo o material de sellado que comprende (1) uno o más monómeros de aminas terciarias derivadas y (2) una o más entidades nucleófilas que tienen funcionalidad amina; y un adhesivo o material de sellado que comprende el producto de reacción de (1) y (2) .

El adhesivo o material de sellado según la presente invención tiene múltiples aplicaciones médicas y puede usarse en muchos tipos de cirugía, incluyendo, pero sin limitarse a, cirugía cardiovascular, periférica vascular, cardiotorácica, ginecológica, neurocirugía y cirugía abdominal general.

Por ejemplo, el adhesivo o material de sellado puede usarse como un adhesivo quirúrgico interno en procedimientos ortopédicos tales como reparación del ligamento cruzado anterior, reparación de desgarro meniscal (o como un hidrogel para el reemplazo del menisco) , reconstrucción de cápsula posterior, reparación de manguito rotador y como adhesivo de huesos. Podría usarse también como un adhesivo para la reducción del volumen pulmonar, fijación de parches, reparación del tejido subcutáneo y disección aórtica. En particular, puede usarse como adhesivo del estómago para la reducción del volumen de estómago, y como adhesivo para la fijación de una malla para una reparación de hernia, fijación de drenaje, fijación de válvula, fijación para películas de prevención de adhesión, fijación de tejido a tejido (por ejemplo, andamiaje de tejido sintético o biológico a tejido, tejido modificado con bioingeniería a tejido) , tejido a dispositivo (por ejemplo, malla, clip, película) y dispositivo a dispositivo.

En segundo lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse para la reparación de tejido subcutáneo y para prevención de seroma en procedimientos tales como mastectomía, reconstrucción y aumento de mama, abdominoplastia reconstructiva o cosmética y liposucción, estiramiento facial, sección C, histerectomía en pacientes obesos, ortopedia en

la región del muslo, reparación de hernia incisional, extirpación de lipoma, lesiones traumáticas, tratamiento de fístula, fijación de injerto y reparación de un nervio.

En tercer lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse como un material de sellado para sujetar y sellar productos de parches durales, conducto biliar, fugas biliares en lecho hepático, fugas de vejiga, injerto óseo, apósito de injerto de piel por quemadura y vendaje oclusivo de líquido. Como un material de sellado, puede ser aplicado sobre un tejido, un dispositivo y una interfaz tejido-dispositivo y puede ser usado como material de sellado dural-craneal, material de sellado dural-espina dorsal, material de sellado vascular cardio/periférico, material de sellado GI (por ejemplo, esófago, intestino, órgano grande, páncreas, estómago y úlcera gástrica) , material de sellado pulmonar, material de sellado de órgano blando (por ejemplo, hígado, bazo, páncreas) , sustituto de cera ósea, material de sellado tumoral, combinación grapa/cola, material de sellado, combinación material de sellado hemostato, material de sellado de uretra. Puede usarse en procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, bypass gástrico, resección de órganos parenquimatosos, traqueotomía, diverticulosis en colitis ulcerativa, prostatectomía radical, reconstrucción de senos, esternotomía, coledocoduodenostomía, sellado de lecho de vesícula biliar y colecistectomía. Además, el adhesivo o material de sellado puede ser aplicado sobre dispositivos médicos, tales como suturas o grapas.

En cuarto lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse como una carga o un agente de aumento periuretral en procedimientos que incluyen, pero no se limitan a, eliminación de espacio muerto en cirugías reconstructivas y cosméticas, (por ejemplo, plásticas/cosméticas/reconstructivas, cara/defecto facial o rellenado de vacío) , incontinencia urinaria y otros procedimientos ginecológicos, fisura anal/fístula, inyección de catéter en el miocardio para el tratamiento de una insuficiencia cardíaca congestiva, aumento nuclear, obliteración de quiste/fístula pancreática/hepática y fístula esofágica pediátrica.

En quinto lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse como una matriz para la ingeniería de tejidos (por ejemplo, andamiajes tisulares, matriz de suministro para células, matriz de suministro para agentes de braquiterapia (terapia de radiación) , matriz de suministro para factores de crecimiento, matriz de inyección para la formación in-situ de un andamiaje sin células, matriz de inyección para andamiaje para el suministro de células madre, lisado de células, u otros productos biológicos, bioactivos, farmacéuticos y neutracéuticos, matriz de localización para quimioterapia y matriz de localización para agente de contraste.

En sexto lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse como una barrera de prevención de adhesión en procedimientos tales como cirugía torácica no cardiaca, abierta, general, cirugías de obstetricia y ginecológicas, cirugías ortopédicas y de columna vertebral (por ejemplo, disco artificial) .

En séptimo lugar, el adhesivo o material de sellado puede usarse como un material de oclusión para embolización (por ejemplo, fístula gastrointestinal, aneurisma cerebral oclusivo cerebral/vascular, oclusión tubaria y oclusión de vena varicosa) .

Intermedio de amina terciaria derivada En la presente memoria se describen, pero no forman parte de la invención, intermedios de amina terciaria derivada de tetrakis (2-hidroxipropil) etilendiamina (denominada en la presente memoria TKHPED) , disponible bajo... [Seguir leyendo]

1. Un monómero de amina terciaria derivada representado por la fórmula siguiente:

en la que R = CH3, H, CH3CH2 u otros grupos alquilo; y R3 = C (O) OX, C (O) CH2OCH2Y, C (O) (CH2) nY o sus combinaciones, en las que X = NHS, n = 1-4 e Y = C (O) O (NHS) , en la que NHS es un radical de N-hidroxisuccinimida representado por (CH2) 2 (CO2) N-o 2. Un sistema adhesivo o material de sellado que comprende: 20 (a) uno o más monómeros de aminas terciarias derivadas según la reivindicación 1; y

(b) una o más fracciones nucleófilas que tienen funcionalidad amina o tiol.

3. Adhesivo según la reivindicación 2, en el que los componentes (a) y (b) se mantienen por separado antes de su uso en una aplicación médica.

4. Adhesivo según la reivindicación 2, en el que los componentes (a) y (b) están mezclados.

5. Adhesivo según la reivindicación 2, en el que los componentes (a) y (b) se mezclan antes de su uso en una aplicación médica.

6. Un adhesivo, material de sellado o polímero que es el producto de reacción de uno o más monómeros de aminas terciarias derivadas según la reivindicación 1; y una o más fracciones nucleófilas que tienen funcionalidad amina o tiol.

7. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 2, que comprende además un sustrato absorbible o no 30 absorbible; y

(a) una mezcla seca de i. uno o más monómeros seleccionados de entre el grupo que consiste en y

y

ii. una fracción nucleófila soluble en agua que tiene grupos funcionales amina en el sustrato.

8. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 7, en el que la fracción nucleófila es épsilon-polilisina, polilisina o una PEG-amina.

9. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 2, que comprende además un dispositivo de suministro que tiene al menos una primera cámara y una segunda cámara; en el que el al menos un monómero seleccionado de entre los siguientes está en la primera cámara

y

y una fracción nucleófila soluble en agua que tiene grupos funcionales amina está en la segunda cámara.

10. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 9, en el que la fracción nucleófila es albúmina o épsilon-polilisina.

11. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 10, en el que la fracción nucleófila está en una solución acuosa en la segunda cámara.

12. Sistema adhesivo o material de sellado según la reivindicación 2, en la forma de una pasta y que comprende un monómero representado por la fórmula siguiente

y albúmina.

13. Dispositivo médico que comprende una sutura, grapa, injerto vascular, clip de nudo de sutura, clavo, pinza, tornillo ortopédico, placa o clip, y el polímero según la reivindicación 6 revestido sobre el mismo.

14. Dispositivo médico según la reivindicación 13, en el que el polímero es el producto de reacción de

o y una PEG amina.