Derivados de 4,5,6,7-tetrahidro-pirazolo[1,5-a]pirazina sustituidos y derivados de 5,6,7,8-tetrahidro-4h-pirazolo[1,5-a][1,4]diazepina como inhibidores de ros1.
Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula**
uno de sus tautómeros o formas estereoisoméricas,
donde
y1 es CR7a o N;
y2 es CH o N;
R7a es hidrógeno, halo, trifluorometilo o ciano;
R7 es hidrógeno, -NH2, -NHCH3, -NH(CH2CH3), metilo, -CH2OH, halo o ciano;
o cuando y1 representa CR7a, este R7a puede tomarse junto con un R7 en un átomo de carbono adyacente para formar -CH=CH-NH- o -N=CH-NH-;
X es -CR1R1a-, -CH2-CHR1-;
R1 es hidrógeno o alquilo C1-6;
R1a es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b; o -C(=O)-NR9aR9b;
R2a es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; o alquilo C1-6 sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en -NR9aR9b, ciano y alquiloxi C1-4; R2b es hidrógeno o alquilo C1-6; o
R2a y R2b se toman juntos para formar -CH2-CH2-, -CH2-NR2c-CH2-, -CH2-CH2-CH2-, -CH2-O-CH2-, -CH2-CH2-CH2- CH2-, -CH2-CH2-NR2c-CH2- o =O;
R2c es hidrógeno; alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquiloxi C1-6; alquilo C1-6 sustituido con un grupo ciano; o alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b;
R3 es hidrógeno; alquilo C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un alquiloxi C1-6; alquilcarbonil C1-6- sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6-; R10aR10bN-alquilcarbonil C1-6-; alquil C1-6-Ocarbonil-; alquilcarboniloxi C1-6-; alquilo C1-6 sustituido con un R11; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con un - NR10aR10b; alquenilo C2-6; alquinilo C2-6;
hidroxialquenilo C2-6; hidroxialquinilo C2-6; alquiloxi C1-6alquenilo C2-6;
alquiloxi C1-6alquinilo C2-6; alquenilo C2-6 sustituido con un -NR10aR10b; alquinilo C2-6 sustituido con un -NR10aR10b; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un -NR10aR10b; -alquil C1-6-C(R13)=N-O-R13; -S(=O)2-alquilo C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un -(C=O)-R14; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo y un R14; alquilo C1-6 sustituido con un R14; alquenil C2-6 sustituido con un R14; alquinil C2-6 sustituido con un R14; o R14;
R4a es hidrógeno;
R4b es hidrógeno; o
R4a y R4b se toman juntos para formar =O;
Y es -O- o -C(=O)-;
Z es -CHR6- o -CH2-CºC-;
R6 es hidrógeno; alquil C1-4-O-carbonil-; alquilo C1-4; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquilo C1-4 sustituido con un -NR9aR9b; o -C(=O)-NR9aR9b;
El anillo A es fenilo o un heterociclilo saturado, parcialmente saturado o aromático de 6 miembros, que contiene dicho heterociclilo uno o dos átomos de nitrógeno; en donde el fenilo o el heterociclilo está sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes R8;
cada uno R8 es independientemente hidrógeno; alquiloxi C1-4; hidroxilo; ciano; alquilo C1-4 o halo;
o un sustituyente R8 en un átomo adyacente al átomo que porta el sustituyente Y-Z puede tomarse junto con el sustituyente R6 de Z, mediante el cual el anillo A junto con Y-Z forma un biciclo de fórmula (a-1), (a-2), (a-3) o (a-4):**Fórmula**
R9a y R9b cada uno independientemente, representan hidrógeno; mono- o polihaloalquilo C1-4;
alquilcarbonil C1-4-; alquil C1-4-O-carbonil-; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; o alquilo C1-4 sustituido opcionalmente con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquiloxi C1-4, ciano, amino y mono- o di(alquil C1-4)amino;
R10a y R10b cada uno independientemente, representan hidrógeno; alquilo C1-4; cianoalquilo C1-6;
alquilo C1-6 sustituido con un NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un -C(=O)-NR9aR9b; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo;
alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; R14; alquilo C1-6 sustituido con un R14; -(C=O)-R14;
alquilcarbonil C1-6-; alquil C1-6-O-carbonil-; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6- sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquil C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilcarbonil C1-6-; alquilo C1-6 sustituido con un -Si(CH3)3; -S(=O)2-alquilo C1-6 sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo; -S(=O)2-NR9aR9b;
alquilo C1-6 sustituido con un -S(=O)2-alquilo C1-6 en donde -S(=O)2-alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo;
alquilo C1-6 sustituido con un -S(=O)2-NR9aR9b;
alquilo C1-6 sustituido con un -NH-S(=O)2-alquilo C1-6 en donde -NH-S(=O)2-alquilo C1-6 está sustituido opcionalmente en un átomo de carbono con uno o más sustituyentes halo;
alquilo C1-6 sustituido con un -NH-S(=O)2-NR9aR9b;
mono- o polihaloalquilo C1-4; o alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo;
R11 es ciano; -NR10aR10b; alquiloxi C1-6 sustituido opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; -S(=O)2-alquilo C1-6; -S(=O)2-NR9aR9b; -NR13-S(=O)2-alquilo C1-6; -NR13-S(=O)2-NR9aR9b; alquilcarboniloxi C1-6-; -C(=O)-NR10aR10b; -OC(= O)-NR10aR10b; -COOH;
-P(=O)(OH)2; o -P(=O)(O-alquilo C1-4)2;
R12 es -NR9aR9b, alquiloxi C1-6 o ciano;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-4;
R14 es un cicloalquilo C3-8; o un heterociclilo saturado de 4, 5 o 6 miembros que está sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en oxo, alquilo C1-4, halógeno, ciano, hidroxilo, alquiloxi C1-6 y NR9aR9b;
x1 es CR5a o N;
x2 es CR5b o N;
x3 es CR5c o N;
cada R15 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo, halo, alquiloxi C1-4 e hidroxilo;
R5a y R5c se seleccionan cada uno independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno; hidroxilo; ciano; halo; alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; mono- o polihaloalquilo C1-6; mono- o polihaloalquiloxi C1-6; alquilo C1-6 sustituido con un -NR9aR9b; alquilo C1-6 sustituido con un ciano; alquiloxi C1-6alquilo C1-6 en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; alquenilo C2-6; C1-6alquil-O-carbonil-; alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquiloxi C1-6alquiloxi C1-6 en donde cada uno de los grupos alquilo C1-6 están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos hidroxilo; alquiloxi C1-6 sustituido con un ciano; y alquiloxi C1-6 sustituido con un -NR9aR9b;
R5b es hidrógeno; alquilo C1-6; cicloalquilo C3-6 sustituido opcionalmente con un ciano; hidroxilo; ciano; mono- o polihaloalquiloxi C1-6; mono- o polihaloalquilo C1-6; alquilo C1-4 sustituido con uno o dos grupos hidroxilo; alquenilo C2-6; alquiloxi C1-4; -Si(CH3)3;
alquilo C1-6 sustituido con un R12; alquil C1-6-O-carbonil-; o alquiloxi C1-6 sustituido con un R12;
o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2015/056498.
Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.
Nacionalidad solicitante: Bélgica.
Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.
Inventor/es: MEERPOEL, LIEVEN, PASQUIER,ELISABETH,THERESE,JEANNE, MEVELLEC,Laurence Anne, VIALARD,Jorge Eduardo, WROBLOWSKI,BERTHOLD, DESCAMPS,SOPHIE, JEANTY,MATTHIEU LUDOVIC, JOUSSEAUME,THIERRY FRANÇOIS ALAIN JEAN, MERCEY,GUILLAUME JEAN MAURICE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/519 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con heterociclos.
- A61K35/00 A61K […] › Preparaciones medicinales que contienen sustancias de constitución indeterminada o sus productos de reacción.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2715676_T3.pdf
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