Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIA.

Un compuesto de acuerdo con la fórmula (I):**Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo, en la que:

el anillo A es un carbociclo C3-6;

el anillo B es un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR6, O y S(O)p; opcionalmente, el anillo B forma un anillo condensado o un anillo espiro con un heterociclo de 4 a 7 miembros que contiene átomos de carbono y 1-3 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en NR6, O y S(O)p; el anillo B, incluyendo el anillo condensado o el anillo espiro, está sustituido con 1-3 R5;

L se selecciona entre el grupo que consiste en: -CHR10CHR10-, -CR10≥CR10-, -CºC-, -CHR10NH-, -NHCHR10-, - SCH2-, -CH2S-, -SO2CH2-, -CH2SO2-, -NHCH2- y -CH2NH-;

R1, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, alquiltio C1-4, OH, SH, CHF2, CF3, OCF3, CN, NH2, CO-alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), -CH2CO2H, -CH2CO2(alquilo C1-4), - CH2NH2, -CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -NHCO(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), -NHSO2(alquilo C1-4) y - SO2NH2 y -C(≥NH)NH2;

R2 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H, CH2NH2 y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRc, O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-2 R2a;

R2a, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OH, CF3, OCF3, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CO(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O-alquilo C1-4, -CH2NH2-, CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, -SO2NH(alquilo C1-4) y -SO2N(alquilo C1-4)2; R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: alquilo C1-6 sustituido con 1-3 R3a, -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 R3a o -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 0-3 R3a;

R3a, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: ≥O, halo, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4, CN, NH2, CO2H, CO2(alquilo C1-4), CONH2, CONH(alquilo C1-6), CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CONHCO2-alquilo C1-4, -CONH-alquilen C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1-4, -NHCO2(alquilo C1-4), -alquilen C1-4-NHCO2-alquilo C1-4, Rf, CONHRf y -CO2Rf; R4, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4;

R5, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, ≥O, halo, alquilo C1-4, OH, CN, NH2, - N(alquilo C1-4)2, NO2, alcoxi C1-4, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-N(alquilo C1- 4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1- 4), -CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CON(alquil C1-4)-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), - CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9CO-alquilo C1-4, -NR9CO2-alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), - NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, R8, -OR8, -O-alquilen C1-4-R8, - COR8, -CO2R8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 y -NR9CON R9R8;

R6 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -CO2(alquilo C1-4), -CO(alquilo C1-4), -CONH2, - CO-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -(CH2)2N(alquilo C1-4)2, -CONR9(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1- 4), -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, R8, -COR8, - CO2R8 y -CONR9R8;

R7, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO-alquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquilen C1-4-arilo;

R8, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re y -(CH2)n-heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRd, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo y heterociclo están opcionalmente sustituidos con ≥O;

R9, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;

R10, en cada aparición, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C1-4;

Rc se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2-alquilo C1-4 y CO2Bn;

Rd se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CO2-alquilo C1-4, CO2Bn, Rf y CONHRf; Re se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: ≥O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1-4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, - CONH(alquilo C1-4), -CONHPh, -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4- N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NHCO2(alquilo C1-4), Rf, CORf, CO2Rf y CONHRf; Rf se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NRc, O y S(O)p; en donde cada resto del anillo está sustituido con 0-2 Rg;

Rg se selecciona, independientemente en cada aparición, entre el grupo que consiste en: ≥O, halo, alquilo C1-4, OH, alcoxi C1-4 y NHCO(alquilo C1-4);

n, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada aparición, se selecciona entre 0, 1 y 2.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/059969.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Inventor/es: PINTO, DONALD, J., P., SMITH II,Leon,M, ORWAT,MICHAEL J, SRIVASTAVA,SHEFALI.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D217/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/04 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos.
  • C07D401/10 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D471/10 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D487/04 C07D […] › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
  • C07D487/08 C07D 487/00 […] › Sistemas puenteados.
  • C07D487/10 C07D 487/00 […] › Sistemas espiro-condensados.
  • C07D491/10 C07D […] › C07D 491/00 Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema cíclico condensado, a la vez uno o más ciclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo, y uno o más ciclos que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 459/00, C07D 463/00, C07D 477/00 ó C07D 489/00. › Sistemas espiro-condensados.

PDF original: ES-2625256_T3.pdf

 

Patentes similares o relacionadas:

Inhibidores de JAK2 y ALK2 y métodos para su uso, del 8 de Mayo de 2019, de Tolero Pharmaceuticals, Inc: Un compuesto que tiene una de las siguientes estructuras: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Inhibidores de la tirosina cinasa de Bruton, del 8 de Mayo de 2019, de Biogen MA Inc: Un compuesto que tiene la fórmula:**Fórmula** en donde: X1 es -O-, -CR5R6- o -NR7-; X2 es =CR8- o =N-; p es 0-5; y es 0, […]

Derivados de pirimidina como inhibidores de cinasa y sus aplicaciones terapéuticas, del 8 de Mayo de 2019, de NantBioScience, Inc: Un compuesto de fórmula**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo.

Inhibidores de la histona desmetilasa, del 8 de Mayo de 2019, de Celgene Quanticel Research, Inc: Un compuesto que tiene la estructura de la Fórmula (II):**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R1 es hidrógeno, halógeno, C5-C18 arilo […]

Indazol-3-carboxamidas y su uso como inhibidores de la ruta de señalización de Wnt/b-catenina, del 7 de Mayo de 2019, de Samumed, LLC: Un compuesto que tiene la estructura de la fórmula Ia: **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: R3 es 3-piridilR6; R5 es -heteroarilr7; […]

Nuevos compuestos isoindolina o isoquinilina, un proceso para su preparación y composiciones farmacéuticas que los contienen, del 3 de Mayo de 2019, de LES LABORATOIRES SERVIER: Compuesto de fórmula (I): **fórmula** donde • Het representa un grupo heteroarilo, • T representa un átomo de hidrógeno, un […]

Un derivado de indolinona como inhibidor de tirosina quinasa, del 3 de Mayo de 2019, de KBP Biosciences Co., Ltd: Un compuesto representado por la fórmula general (I), una sal farmacéuticamente aceptable, un deuteruro o un estereoisómero del mismo: **Fórmula** en […]

Compuestos moduladores de MCL-1 para tratamiento del cáncer, del 1 de Mayo de 2019, de Institut de Cancérologie de l'Ouest René Gauducheau: Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** en donde: Y1, Y2 son -N=C-; Ar1, Ar2 se seleccionan […]

Otras patentes de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY