Aza-heterociclos bicíclicos sustituidos y análogos como moduladores de sirtuina.

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en donde:

D es C, tanto E como B son N, y A es N o CR;

cada R se selecciona independientemente de hidrógeno, halo, OH, C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, alquilo C1-C4 alcoxi C1-C4 sustituido, alquilo C1-C8 hidroxi-sustituido, O-R3, -O-(alquil C1-C4)-OR3, S-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4 halo-sustituido), N(alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido)2, N(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido)2, N(alquil C1- C4)(alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido), N(alquil C1-C4)(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido), cicloalquilo C3-C7, y heterociclo no aromático de 4 a 8 miembros;

R1 es un heterociclo aromático monocíclico, en donde R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, alquilo C1-C4 alcoxi C1- C4 sustituido, alquilo C1-C8 hidroxi-sustituido, O-R3, O-(alquil C1-C4)-OR3, ≥O, cicloalquilo C3-C7, SO2R3, S-R3, (alquil C1-C4)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), O-(alquil C0-C4)-CR3R3-(alquil C0-C4), (alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), C(≥O)-N(R3)(R3), (alquil C1-C4)-C(≥O)-N(R3)(R3), O-(alquil C0-C4)-CRxRx-(alquilo C0-C4), CRxRx, fenilo, O-fenilo, segundo heterociclo, O-(segundo heterociclo), 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi halo-sustituido, 3,4- etilendioxi y 3,4-etilendioxi halo-sustituido, en donde cualquier sustituyente fenilo, heterociclo saturado o segundo heterociclo de R1 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de halo, C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, O-(alquilo C1-C4 halo-sustituido), O-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4 halo-sustituido), y N(R3)(R3), y R1 puede ser adicionalmente un heterociclo aromático bicíclico;

R2 es un heterociclo o un carbociclo aromático, en donde R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de flúor, bromo, cloro, C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halosustituido, alquilo C1-C4 alcoxi C1-C4 sustituido, alquilo C1-C8 hidroxi-sustituido, O-R3, O-(alquil C1-C4)-OR3, ≥O, cicloalquilo C3-C7, SO2R3, S-R3, -(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), N(R3)(R3), O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), O-(alquil C0-C4)- CR3R3-(alquil C0-C4), (alquil C1-C4)-O-(alquil C1-C4)-N(R3)(R3), C(≥O)-N(R3)(R3), (alquil C1-C4)-C(≥O)-N(R3)(R3), fenilo, O-fenilo, segundo heterociclo, O-(segundo heterociclo), 3,4-metilendioxi, 3,4-metilendioxi halo-sustituido, 3,4- etilendioxi o 3,4-etilendioxi halo-sustituido, en donde cualquier sustituyente fenilo, heterociclo saturado o segundo heterociclo de R2 está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C≡N, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, O-(alquilo C1-C4 halo-sustituido), O-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4), S-(alquilo C1-C4 halo-sustituido) y NR3R3.

cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-C4 opcionalmente sustituido con uno o más de OH, O-(alquilo C1-C4), halo, NH2, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, NH(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido), NH(alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido), N(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido) (alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido), N(alquilo C1- C4 hidroxi-sustituido)2 o N(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido)2; o

dos R3 se toman junto con el átomo de nitrógeno o carbono al que están unidos para formar un heterociclo saturado de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente un heteroátomo adicional seleccionado independientemente de N, S, S(≥O), S(≥O)2, y O, en donde el heterociclo formado por dos R3 está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con uno o más de -OH, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, halo, NH2, NH(alquilo C1-C4), N(alquilo C1-C4)2, -O(alquilo C1-C4), NH(alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido), N(alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido)2, N(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido) (alquilo C1-C4 hidroxi-sustituido), NH(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido), o N(alquilo C1-C4 metoxi-sustituido)2, y opcionalmente sustituido por cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido;

dos Rx tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un carbociclo o heterociclo de 4 a 8 miembros que comprende opcionalmente uno o dos heteroátomos independientemente seleccionados de N, S, S(≥O), S(≥O)2, y O, en donde el carbociclo o heterociclo está opcionalmente sustituido en cualquier átomo de carbono con uno o más de OH, alquilo C1-C4, alquilo C1-C4 halo-sustituido, halo, NH2, y N(R3)(R3), y opcionalmente sustituido en cualquier átomo de nitrógeno sustituible con alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 halo-sustituido; y

X se selecciona de C(≥O)-NH-† y NH-C(≥O)† ,

en donde:

† representa donde X está unido a R1.