Utilización de ácido aminolevulínico y derivados del mismo.

Composición que comprende éster de metil-5-ALA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

para la utilización en terapia fotodinámica (TFD) en un animal para el tratamiento del acné, en la que dicha TFD comprende:

(a) administrar dicha composición en dicho animal, y

(b) fotoactivar dicho éster de metil-5-ALA,

y en la que se bloquean o se reducen los efectos secundarios de dicha FTD porque:

(i) dicha composición comprende éster de metil-5-ALA a una concentración inferior a 10% en peso, y

(ii) dicha composición se administra durante menos de 2 horas previamente a dicha fotoactivación.

Utilización de ácido aminolevulínico y derivados del mismo La presente invención se refiere a la terapia fotodinámica (TFD) y en particular a la utilización de derivados de 5-ALA en la TFD, en la que los efectos secundarios (por ejemplo el dolor y/o el eritema) de la TFD se previenen o se reducen.

La TFD, o fotoquimioterapia, como también se conoce, es una técnica para el tratamiento de diversas anormalidades o trastornos de la piel u otros órganos o mucosas epiteliales, especialmente cánceres o lesiones precancerosas, así como determinadas lesiones no malignas (por ejemplo trastornos de la piel tales como la soriasis, las queratosis actínicas (QA) y el acné) . La TFD implica la aplicación de agentes fotosensibilizadores (fotoquimioterapéuticos) en el área afectada del cuerpo, seguido de la exposición a luz fotoactivadora con el fin de activar los agentes fotosensibilizadores y convertirlos en la forma citotóxica, de manera que las células afectadas son eliminadas o resulta reducido su potencial proliferativo.

Se conoce un abanico de agentes fotosensibilizadores, incluyendo los psoralenos, las porfirinas (por ejemplo Photofrin®) , las clorinas y las ftalocianinas. Sin embargo, entre los agentes fotosensibilizadores más clínicamente útiles que se conocen de la técnica se encuentran el ácido 5-aminolevulínico y sus derivados, por ejemplo ésteres tales como los ésteres de 5-ALA.

Aunque la TFD con 5-ALA y derivados de 5-ALA resulta clínicamente útil en el tratamiento de un amplio abanico de enfermedades, una desventaja importante de dicho tratamiento son los efectos secundarios concomitantes, particularmente en el sitio de tratamiento. Entre ellos con frecuencia se incluyen dolor, eritema, hinchazón, edema, quemazón, picor, exfoliación, hiperpigmentación e irritación prolongada e hipersensibilidad posterior al tratamiento. Dichos efectos secundarios resultan particularmente no deseables en el caso de que el sitio de tratamiento sea la cara, el cuero cabelludo o el cuello. Con frecuencia lo anterior es el caso cuando la TFD es para el tratamiento de lesiones (por ejemplo el acné, el carcinoma de células basales, la queratosis actínica y el carcinoma de células escamosas) .

La aparición de dichos efectos secundarios se identifica en el documento nº WO 2006/051269, que da a conocer la utilización de ésteres de 5-ALA en la TFD para el tratamiento del acné. El documento nº WO 2006/051269 describe un estudio en el que se aplica una crema que comprende éster de metil-ALA al 16% en peso en la cara de los sujetos dejándola durante 3 horas, seguido de la exposición de la cara de los sujetos a luz roja no coherente (dosis de luz: 37 J cm-2) . Se repite el tratamiento 2 semanas después. Aunque los resultados confirmaron que la TFD con éster de metil-ALA resultaba eficaz en el tratamiento del acné, los sujetos también indicaron que el tratamiento provocaba cierto dolor.

El documento nº WO 02/13788 da a conocer un estudio similar sobre la utilización de ácido ALA en la TFD para el tratamiento del acné. En este caso, se aplicaba ácido ALA al 20% en la espalda de los sujetos dejándola durante 3 horas y después se exponían los sujetos a 150 J/cm2 de luz de banda ancha. Nuevamente los resultados confirmaron que la TFD con ALA resultaba eficaz para el tratamiento del acné, aunque los sujetos también informaron de una multitud de efectos secundarios no deseables. Por ejemplo, el documento nº WO 02/13788 informa de que con frecuencia se observaba eritema, hiperpigmentación y exfoliación después del tratamiento de TFD e indica que en algunos casos resultó necesario posponer un tratamiento posterior. También son comunes informes de dolor, quemazón y picor durante y después del tratamiento.

El documento nº WO 02/13788 describe el régimen de tratamiento anteriormente indicado como un régimen "de dosis alta y alta energía" y se afirma que proporciona una mejora permanente del acné. El documento nº WO 02/13788 da a conocer además un régimen de "dosis baja y baja energía" que se afirma que está diseñado para proporcionar alivio del acné. En este tratamiento, se aplica ácido ALA a una concentración de entre 0, 1% y 10% en peso y después de esperar a que el ácido ALA penetre en la piel, se aplica irradiación con una dosis de luz de entre 1 y 20 J/cm2. El documento nº WO 02/13788 sugiere que dicho régimen se utilice en múltiples tratamientos ocasionales con el fin de aliviar el acné y que se repita según resulte necesario para mantener la reducción del mismo. Aunque se reconoce que la utilización de dicho régimen puede no provocar dolor, la implicación en el documento nº WO 02/13788 es que el efecto terapéutico de dicho régimen de tratamiento es inferior al del régimen de dosis alta y alta energía descrito y ejemplificado.

Por lo tanto, todavía existe una necesidad de métodos de TFD alternativos que no presenten efectos secundarios no deseables (por ejemplo dolor) pero que presenten una eficacia terapéutica elevada.

Ahora se ha encontrado inesperadamente que puede conseguirse una TFD terapéuticamente aceptable y sustancialmente sin dolor (por ejemplo sin dolor) mediante la modificación de la composición de fotosensibilizador utilizada en la TFD y alterando el procedimiento de la TFD.

De esta manera, en un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende éster de metil-5-ALA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en terapia fotodinámica (TFD) en un animal para el tratamiento del acné, en la que dicha TFD comprende:

(a) administrar dicha composición en dicho animal, y

(b) fotoactivar dicho éster de metil-5-ALA, y en la que se bloquean o se reducen los efectos secundarios de dicha TFD porque:

(i) dicha composición comprende éster de metil-5-ALA a una concentración inferior a 10% en peso, y

(ii) dicha composición se administra durante menos de 2 horas previamente a dicha fotoactivación.

En realizaciones preferentes de la invención, la TFD presenta sustancialmente el mismo efecto terapéutico que el tratamiento de TFD estándar correspondiente.

El término "animal" se refiere en la presente memoria a cualquier ser humano o no humano. Los animales 15 preferentes para el tratamiento según la invención son seres humanos.

La utilización de 5-ALA y derivados de 5-ALA (ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico, también conocido como ácido 5aminolevulínico) en la TFD es bien conocida en la literatura científica y de patentes (ver, por ejemplo, J.C. Kennedy et al., J. Clin. Laser Med. Surg. 14: 289-304, 1996, y documentos nº US-A-5.079.262 , nº US-A-5.211.938 , nº US-A20 5.234.940, nº US-A-5.422.093, nº US-A-6.034.267, nº WO 91/01727, nº WO 96/28412, nº WO 2005/092838 y nº WO 2006/051269) . Sharfaei et al. (Archives of Dermatological Research 294 (5) : 237-242, julio de 2002) describe composiciones que comprenden MAL al 8% en peso, que mostró un efecto profiláctico al aplicarlo en la piel de ratones desnudos, es decir, retrasó la aparición de tumores inducidos por UV. Moan et al. (Journal of Investigative Dermatology 125 (5) : 1039-1044, nov. de 2005) describe la influencia de la exposición a la luz sobre la cinética de 25 formación de PpIX en piel normal de ratones tras la aplicación de MAL al 20% en peso. Juzeniene et al. (Photochemistr y and Photobiology 76 (3) : 329-334, sept. de 2002) se refiere a la farmacocinética de PpIX tras la administración de determinados fotosensibilizadores, incluyendo MAL. El documento nº WO 02/10120 describe ésteres de alquilo ramificados y derivados de éster de alquilo sustituidos de ALA. El documento nº WO 98/30242 se refiere a TFD de los trastornos de la piel y a la utilización combinada de ALA y ésteres de ALA con otros tipos de 30 fotosensibilizadores. Itoh et al. (Archives of Dermatology 136 (9) : 1093-1095, sept. de 2000) y Pollock et al. (The British Journal of Dermatology 151 (3) : 616-622, sept. de 2004) describen ambos la TFD del acné mediante la utilización de ALA: Itoh et al. describen la utilización de ALA al 20% en peso con un periodo de 4 h entre administración y fotoactivación, mientras que Pollock et al. describen la utilización de ALA al 20% en peso con un periodo de 3 h entre administración y fotoactivación. Wiegell et al. (Archive of Dermatology 139 (9) : 1173-1177, 2003)

describen la utilización de ALA o MAL al 20% en peso con un periodo de 3 h entre administración y fotoactivación para la utilización en la TFD del acné. El documento nº WO 03/077911 se refiere a métodos de tratamiento de condiciones pre-melanoma mediante la utilización de ésteres de ALA. El éster de metil-5-ALA, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, resulta adecuado para los usos y métodos... [Seguir leyendo]

1. Composición que comprende éster de metil-5-ALA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la utilización en terapia fotodinámica (TFD) en un animal para el tratamiento del acné, en la que dicha TFD 5 comprende:

(a) administrar dicha composición en dicho animal, y

(b) fotoactivar dicho éster de metil-5-ALA,

y en la que se bloquean o se reducen los efectos secundarios de dicha FTD porque: 10

(i) dicha composición comprende éster de metil-5-ALA a una concentración inferior a 10% en peso, y

(ii) dicha composición se administra durante menos de 2 horas previamente a dicha fotoactivación.

2. Composición para la utilización en TFD en la reivindicación 1, en la que dichos efectos secundarios son 15 dolor y/o eritema.

3. Composición para la utilización en la TFD según la reivindicación 1 o 2, en la que dicha composición comprende éster de metil-5-ALA a una concentración de entre 0, 5% y 8% en peso.

4. Composición para la utilización en la TFD según la reivindicación 3, en la que dicha composición comprende éster de metil-5-ALA a una concentración de entre 4% y 8% en peso.

5. Composición para la utilización en la TFD según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se administra durante 5 a 90 minutos antes de dicha fotoactivación. 25

6. Composición para la utilización en la TFD según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que dicha composición se administra durante 30 a 90 minutos antes de dicha fotoactivación.

7. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha 30 fotoactivación se lleva a cabo mediante la aplicación de una dosis de luz de entre 10 y 100 J/cm2.

8. Composición para la utilización en TFD según la reivindicación 7, en la que dicha fotoactivación se lleva a cabo mediante la aplicación de una dosis de luz de 37 J/cm2.

9. Composición para la utilización en la TFD según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha fotoactivación se lleva a cabo utilizando una lámpara de LED.

10. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha fotoactivación se lleva a cabo con luz que presenta una longitud de onda de entre 400 y 700 nm. 40

11. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que dicha fotoactivación se lleva a cabo con luz solar.

12. Composición para la utilización en TFD según la reivindicación 11, en la que dicha fotoactivación con luz 45 solar se lleva a cabo inmediatamente después de la administración de dicha composición.

13. Composición para la utilización en TFD según la reivindicación 11 o 12, en la que el seguimiento de la dosis de luz recibida por dicho animal de la luz solar se lleva a cabo utilizando un fotómetro portátil.

14. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha composición presenta la forma de una crema.

15. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicha TFD presenta sustancialmente el mismo efecto terapéutico que el tratamiento de TFD estándar correspondiente. 55

16. Composición para la utilización en TFD según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la que dicho animal es un ser humano.

17. Utilización de éster de metil-5-ALA, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de 60 una composición para la terapia fotodinámica (TFD) en un animal según la reivindicación 1.

18. Utilización según la reivindicación 17, en la que dicho animal es un ser humano.