DERIVADOS DEL ACIDO 5-AMINOLEVULINICO PARA EL TRATAMIENTO DEL ACNE.

El uso de un fotosensibilizante que es un derivado del ácido 5-aminolevulínico (5-ALA),

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en la prevención o tratamiento del acné, en el que dicho fotosensibilizante es un compuesto de fórmula general I:

(I)R22N-CH2COCH2-CH2CO-OR1

(donde R1 representa un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo; y cada R2 independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido)

Derivados del ácido 5-aminolevulínico para el tratamiento del acné.

Esta invención se refiere al tratamiento del acné y, en particular, al uso de los derivados del ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) en un método para el tratamiento del acné, por ejemplo, acné vulgaris. Más concretamente, la invención se refiere al uso de ésteres 5-ALA para el tratamiento en dichas condiciones.

El acné es una de las enfermedades de la piel más comunes en todo el mundo.

Aunque prevalece particularmente durante la pubertad, puede continuar durante muchos años. Afecta aproximadamente al 83-95% de los jóvenes de 16 años de ambos sexos en el Reino Unido y aproximadamente el 20% de los que lo sufren buscan la ayuda de un médico. En algunos casos puede dejar cicatrices permanentes y a menudo es el origen de un sufrimiento emocional importante.

En sus manifestaciones más leves, el acné es una enfermedad superficial que va acompañada de pequeñas irritaciones con granos. Sin embargo, en los tipos de acné más inflamatorios, la invasión bacterial de o alrededor de los folículos pilosebáceos se produce provocando la formación de pústulas, quistes infectados, etc. Estas lesiones pueden extenderse y a veces dejan cicatrices que marcan de forma permanente.

La causa concreta del acné no se conoce totalmente, aunque se cree que el factor principal es la obstrucción del canal pilosebáceo. Esto puede estar provocado por una superproducción de sebo, el aumento de volumen de las células epiteliales y/o la proliferación de bacterias (por ejemplo, Propionibacterium acnes). Se cree, por ejemplo, que la producción excesiva de sebo y el aumento de volumen de las células epiteliales puede provocar la congestión o el bloqueo de los poros de la piel y hacer que se formen comedones (puntos negros) y espinillas. Si junto con estos factores están presentes ciertas bacterias, se pueden producir lesiones inflamatorias tales como espinillas, pústulas y quistes.

Los puntos negros, los puntos blancos, las espinillas, las pústulas y los quistes se denominan vulgarmente "granos". Cada tipo de grano puede estar presente en un grado diferente en la persona que sufre acné y, lo más normal, es que se encuentren una variedad de tipos diferentes. Los granos aparecen generalmente en el rostro y en la espalda, y en especial en zonas de la piel de la cara (por ejemplo, en la barbilla, la nariz y la frente) donde las glándulas sebáceas son más grandes, predominan más y son más activas.

Los tratamientos del acné establecidos están destinados a prevenir la formación de nuevas lesiones y a facilitar la cicatrización de las lesiones existentes. Los tratamientos convencionales incluyen, por ejemplo, la administración sistémica y tópica de antibióticos que pretenden reducir la población bacteriana de los folículos pilosebáceos y la aplicación tópica de peróxidos, por ejemplo, peróxido de benzoílo, siendo ambos antibacterianos y levemente comedolíticos. Los análogos de la vitamina A, como son los retinoides, son comedolíticos y también han sido utilizados con cierto grado de éxito en las composiciones tópicas para el tratamiento del acné.

Existen, no obstante, problemas derivados de dichos tratamientos convencionales.

Por ejemplo, los peróxidos como el peróxido de benzoílo son a menudo inestables y, por tanto, tienen un tiempo de vida limitado. Su eficacia también suele tender a ser menor a lo largo del tiempo. Asimismo, está aumentando la resistencia a los antibióticos del Proprionibacterium acnes y esto reduce severamente su eficacia. Los retinoides (por ejemplo, la isotretinoina), aunque son efectivos, tienen a menudo efectos secundarios y contraindicaciones no deseados y algunas veces severos, que limitan a menudo su aceptabilidad y su uso. Existe, por tanto, la necesidad de desarrollar tratamientos alternativos para el acné.

Un método que se ha propuesto recientemente para el tratamiento del acné es la terapia fotodinámica (TFD) utilizando agentes fotosensibilizantes. La terapia fotodinámica (TFD) es una técnica relativamente nueva que se ha utilizado en el tratamiento de diversas anomalías o enfermedades de la piel o en otras mucosas u órganos epiteliales, especialmente en las lesiones cancerígenas o precancerígenas, así como en determinadas lesiones no malignas como la psoriasis. La TFD implica la administración de agentes fotosensibilizantes seguida por la exposición a una luz fotoactivadora para activar los agentes fotosensibilizantes y convertirlos en citotóxicos que llevan a la destrucción de las células y, en consecuencia, al tratamiento de la enfermedad. Se conocen y se han descrito en la literatura diversos agentes fotosensibilizantes, por ejemplo, algunos psoralenos porfirinas, clorinas, ftalocianinas, así como el ácido 5-aminolevulínico (5-ALA) y algunos derivados de los mismos, por ejemplo los ésteres 5-ALA.

Aunque la TFD se ha centrado principalmente en el tratamiento del cáncer y de las fases precancerígenas, existen algunos informes relacionados con el uso de la TFD en el tratamiento del acné. Dichos métodos, no obstante, sólo han tenido un éxito limitado. Por ejemplo, Itoh, Y. et al. (Brit. J. Dermatology, 2001, 144, 575-579) y Hongcharau, W. et al. (J. Invest. Dermatology, 2000, 115, 183-192) ambos describen los ensayos en el tratamiento del acné con la TFD utilizando 5-ALA como fotosensiblilizante. Ambos estudios concluyen que la TFD-ALA puede ser efectiva para el tratamiento del acné pero destaca que se han asociado al tratamiento unos efectos adversos significativos. Estos incluyen malestar, quemazón, escozor y picor durante la radiación, eritema edematoso y descamación epidérmica poco después de la TFD, así como una irritación prolongada e hipersensibilidad a la estimulación física durante más de 10 días después del tratamiento. También se informó de pigmentación en algunos casos y la piel de los pacientes tardó más de un mes en volver a la normalidad.

Un problema adicional asociado al uso de 5-ALA en la terapia (por ejemplo, en la TFD) es que es extremadamente inestable y tiene tendencia a sufrir un gran número de reacciones de descomposición. Como resultado de su inestabilidad, el 5-ALA se presenta normalmente como una composición ácida (es más estable con un pH por debajo de 5) pero esto, a su vez, reduce su aceptabilidad como sustancia terapéutica. El 5-ALA tiene, asimismo, una biodisponibilidad relativamente reducida lo que significa que a veces tiene que ser utilizado en dosis elevadas, agravando, por tanto, los problemas asociados a la acidez de muchas composiciones de 5-ALA.

En consecuencia, existe todavía la necesidad de encontrar métodos alternativos para tratar y/o prevenir el acné. A pesar de los diversos problemas que pone de relieve la literatura en relación con el tratamiento del acné utilizando la TFD con 5-ALA, hemos constatado, sorprendentemente, que ciertos derivados de 5-ALA (por ejemplo, los ésteres de 5-ALA, especialmente, sustituyen opcionalmente a los ésteres benzoicos del ALA) pueden ser utilizados de manera efectiva en el tratamiento fotodinámico del acné.

En consecuencia, vista desde ese aspecto, la invención propone el uso de un fotosensibilizante que es un derivado del ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en la prevención o tratamiento del acné, en el que dicho fotosensibilizante es un compuesto con una fórmula general I:

(I)R²₂N-CH₂COCH₂-CH₂CO-OR¹

(donde, R¹ representa un grupo alquilo no sustituido (preferiblemente alquilo C_1-8, por ejemplo alquilo C_1-6) o un grupo alquilo (por ejemplo, alquilo C_1-2, especialmente alquilo C₁) substituido por un grupo arilo; y

cada R² independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido).

El uso de derivados de 5-ALA (ácido 5-amino-4-oxo-pentanoico, conocido de otra forma como ácido 5-aminolevulínico) en la TFD es muy conocido en la literatura científica y de patentes (véase, por ejemplo, J.C. Kennedy et al., J. Clin. Laser Med. Surg. (1996) 14: 289-304, US-A-5,079,262, US-A-5,211,938, US-A-5,234,940, US-A-5,422,093, US-A-6,034,267, WO91/01727 y WO96/28412, cuyos contenidos quedan incorporados a la presente por referencia). Todos estos derivados de 5-ALA que están englobados en la fórmula general I como aquí se...

1. El uso de un fotosensibilizante que es un derivado del ácido 5-aminolevulínico (5-ALA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para ser utilizado en la prevención o tratamiento del acné, en el que dicho fotosensibilizante es un compuesto de fórmula general I:

(I)R²₂N-CH₂COCH₂-CH₂CO-OR¹

(donde R¹ representa un grupo alquilo no sustituido o un grupo alquilo sustituido por un grupo arilo; y cada R² independientemente representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido).

2. El uso según se reivindica en la reivindicación 1, donde en la fórmula I, R¹ representa un grupo alquilo no sustituido C_1-8, (por ejemplo, alquilo C_1-6) o un grupo alquilo C_1-2 (especialmente alquilo C₁) substituido por un grupo arilo.

3. El uso según se reivindica en la reivindicación 1 o reivindicación 2, donde en la fórmula I cada R² representa un átomo de hidrógeno.

4. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde en la fórmula I, R¹ representa un grupo alquilo C_1-2 (preferiblemente un grupo alquilo C₁) sustituido opcionalmente por un grupo arilo.

5. El uso según se reivindica en la reivindicación 4, donde dicho compuesto es seleccionado entre metiléster del ALA, benciléster del ALA o benciléster del ALA sustituido.

6. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde en la fórmula I, R¹ representa un grupo alquilo C_1-2 (por ejemplo, alquilo C_1-2, especialmente C₁) sustituido por un grupo arilo (por ejemplo, fenilo).

7. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde en la fórmula I, R¹ representa un grupo alquilo C_1-4 sustituido por arilo (preferiblemente alquilo C_1-2, por ejemplo C₁), preferiblemente donde dicho grupo arilo comprende hasta 20 átomos de carbono (por ejemplo hasta 12 átomos de carbono) y el mismo está opcionalmente sustituido, y cada R² es como se ha definido en la reivindicación 1 (por ejemplo, cada R² es hidrógeno).

8. El uso según se reivindica en la reivindicación 7, donde dicho compuesto es seleccionado entre benciléster del ALA, 4-isopropilbenciléster del ALA, 4-metilbenciléster del ALA, 2-metilbenciléster del ALA, 3-metilbenciléster del ALA, 4-[t-butil]benciléster del ALA, 4-[trifluorometil]benciléster del ALA, 4-metoxibenciléster del ALA, 3,4-[di-cloro]benciléster del ALA, 4-clorobenciléster del ALA, 4-fluorobenciléster del ALA, 2-fluorobenciléster del ALA, 3-fluorobenciléster del ALA, 2,3,4,5,6-pentafluorobenciléster del ALA, 3-nitrobenciléster del ALA, 4-nitrobenciléster del ALA, 2-feniletil éster del ALA, 4-fenilbutil éster del ALA, 3-piridinil-metil éster del ALA, 4-difenil-metil éster del ALA y bencil-5-[(1-acetiloxietoxi)-carbonil]aminolevulinato.

9. El uso según se reivindica en la reivindicación 6 ó 7, donde dicho compuesto es seleccionado entre el benciléster del ALA o el benciléster del ALA sustituido (por ejemplo, 4-nitrobencil éster del ALA o 4-clorobencil éster del ALA).

10. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde en la fórmula I, R¹ representa un grupo alquilo no sustituido (preferiblemente alquilo C_1-8, por ejemplo, alquilo C_1-6).

11. El uso como se reivindica en la reivindicación 10, donde dicho compuesto es seleccionado entre el metiléster del ALA, etiléster del ALA, propiléster del ALA, butiléster del ALA, pentiléster del ALA, hexiléster del ALA, octiléster del ALA, 2-metil pentiléster del ALA, 4-metil pentiléster del ALA, 1-etilbutiléster del ALA, 3,3-dimetil-1-butiléster del ALA.

12. El uso según se reivindica en la reivindicación 10, donde dicho compuesto es seleccionado entre el metiléster del ALA, hexiléster del ALA y 4-metil pentiléster del ALA (preferiblemente metiléster del ALA).

13. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho acné está asociado con el Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidum o Propionibacterium granulosum.

14. El uso según se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde dicho acné es seleccionado entre el acné vulgar, acné rosácea, acné conglobata, acné papulosa y acné premenstrual, preferiblemente acné vulgaris.

15. El uso de un fotosensibilizante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un segundo fotosensibilizante en la fabricación de un medicamento para su uso en la prevención o tratamiento del acné.

16. Un kit o pack que contiene un fotosensibilizante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y de forma separada un segundo fotosensibilizante para su uso de forma simultánea, separada o secuencial en un método para el tratamiento o prevención del acné.

17. El uso de un fotosensibilizante como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con al menos un agente de ayuda a la penetración en la superficie, y opcionalmente uno o más agentes quelantes, en la fabricación de un medicamento o medicamentos para su uso en el tratamiento o prevención del acné.

18. El uso de un fotosensibilizante tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un agente no fotosensibilizante para el tratamiento del acné en la fabricación de un medicamento o medicamentos para su uso en la prevención o tratamiento del acné.

19. Un producto o kit para su uso en un método de tratamiento o prevención del acné que comprende:

20. Un método de tratamiento cosmético del acné (por ejemplo, en el rostro), comprendiendo dicho método la administración en una parte afectada del cuerpo de un fotosensibilizante como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y la fotoactivación de dicho fotosensibilizante en la zona afectada.

21. Un fotosensibilizante tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12 para su uso en la prevención o tratamiento del acné.