Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma.

Un compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método de tratamiento de un glioma maligno.

Uso de un inhibidor de CDK para el tratamiento del glioma Campo técnico

La presente invención se refiere al tratamiento de pacientes de glioma mediante el uso de un inhibidor de CDK (del inglés Cyclin-Dependent Kinase, quinasa dependiente de ciclina) ATP competitivo de bajo peso molecular, capaz de cruzar la barrera sanguínea del cerebro.

Técnica anterior

Los gllomas malignos son tumores altamente Invasivos y neurológlcamente destructivos, cuya manifestación más agresiva es el glloblastoma. El término "glioma" abarca un grupo de cánceres que incluyen astrocltomas, ollgodendrogllomas, ollgoastrocitomas y ependimomas. El esquema para la clasificación y gradación de gllomas más ampliamente usado es el de la Organización Mundial de la Salud, donde se clasifican los gliomas de acuerdo con su hipotética línea de diferenciación, es decir si presentan características de células astrocíticas, ollgodendrlales o ependimales. Se clasifican en una escala de I a IV de acuerdo con su grado de malignidad. Se clasifica el glloblastoma (GBM) como astrocitoma anapláslco de grado IV.

El glloblastoma es el tumor cerebral primario más común en adultos. Más de la mitad de los 18. pacientes diagnosticados de tumores cerebrales primarios malignos en EEUU cada año tienen GBM. El GBM es un tumor anaplásico, altamente celular, con índices de proliferación elevados, proliferación mlcrovascular y necrosis focal. Los signos y síntomas dependen de varios factores (tamaño, velocidad de crecimiento, localización del tumor en el cerebro) y están representados principalmente por dolor de cabeza, ataques, déficits neurológicos, cambios en el estado mental. El pronóstico de GMB permanece pésimo. El tiempo de supervivencia es inferior a 2 años para la mayoría de pacientes. La escala de valoración funcional de Karnofsky (KPS, del inglés Karnofsky performance status) es uno de los factores de pronóstico más importantes: los pacientes con KPS > 7 permanecen con vida 18 meses en aproximadamente el 18% de los casos, comparados con el 13% de pacientes con valores inferiores de KPS. El GMB primario se desarrolla de novo a partir de células gliales, tiene típicamente una historia clínica de menos de seis meses, es más común en pacientes mayores y presenta histología de células pequeñas. El GMB secundario se desarrolla a lo largo de meses o años a partir de astrocitomas de bajo grado pre-existentes, afecta predominantemente a gente más joven y presenta histología de células gigantes.

La biología molecular de los gliomas ha proporcionado nuevas perspectivas en el desarrollo de esta enfermedad y el control de la desregulación de las rutas de señalización celular a través de terapias orientadas molecularmente

es la nueva frontera terapéutica.

Múltiples cambios genéticos están involucrados en el desarrollo de los GMBs primarios y secundarios y las mismas rutas genéticas están desmanteladas tanto en los tumores primarios como en los secundarios.

Las rutas principales involucradas en la patogénesis del GMB son dos [Rich JN, Bigner DD. Nat Rev Drug Discov 24; 3(5):43-46j. La primera es la ruta de señalización mediada por receptores del factor de crecimiento de tirosina quinasa: la cascada de transducción de señal de ras-MAP quinasa está activada en casi todos los GMBs y Akt está activada en aproximadamente el 7% de GMBs. De hecho, también se ha informado de la amplificación de muchos receptores de tirosina quinasa [Puputti M y col. Mol Cáncer Res 26; 4(12):927-934j.

La segunda ruta alterada frecuentemente en esta patología, así como en muchos otros cánceres humanos es el circuito regulador RB-CDK-CDKI (inhibidor de quinasa dependiente de ciclina): se detecta la pérdida de INK4A (también conocido como p16) en el 4-57% de GMBs y se identifica la pérdida del supresortumoral retinoblastoma (RB) en el 14-33% de GMBs. En total se detectan mutaciones en INK4A/CDK2/RB en más del 8% de GMBs y en el 5% de astrocitomas anaplásicos [Zhu Y y Parada LF. Nature Reviews Cáncer 22; 2:616-626].

Las opciones terapéuticas actuales para el GMB incluyen cirugía, radioterapia y quimioterapia. Los fármacos usados más ampliamente son carmustina, lomustina, vincristina, procarbazina, carboplatino, etopósido e irinotecán. La terapia neoadyuvante o adyuvante con estos fármacos ha demostrado prolongar la supervivencia libre de enfermedad pero no la supervivencia global.

Temozolomida (TMZ) y radioterapia (RT) simultáneas se ha convertido en el nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con GMB que se acaba de diagnosticar, con una mejora clínicamente significativa en cuanto a la supervivencia comparado con la RT sola (tiempo medio de supervivencia de 15 meses para pacientes tratados con TMZ/RT frente a 12 meses para pacientes tratados sólo con RT; una relación de supervivencia de 2 años del 26% para el grupo TMZ/RT frente al 1% del grupo RT.

A pesar de la introducción exitosa de la TMZ, los médicos coinciden en que es necesario continuar la investigación para el desarrollo de nuevos principios activos contra el glioma. De hecho, todavía hay una necesidad médica no

cubierta de nuevos agentes potentes para el tratamiento de gliomas. La presente invención aborda a este problema.

Resumen de la invención

La invención proporciona un compuesto de bajo peso molecular capaz de cruzar la barrera sanguínea del cerebro, capaz de inhibir dos de las rutas principales involucradas en la patogénesis del glioma a través de la inhibición de CDKs y de las rutas de señalización de la tirosina quinasa mediadas por receptores del factor de crecimiento y que es eficaz en la inhibición de la proliferación del glioma.

El compuesto de la presente invención que presenta la actividad deseada es una pirazoloquinazolina diseñada como diana del bolsillo de ATP de las proteína quinasas. El compuesto se ha revelado como un potente Inhibidor ATP competitivo de CDKs. Inesperadamente, se ha encontrado que el compuesto presenta una potencia Inhibidora significativa respecto a TRKA (tropomiosina receptor quinasa A). Además, se ha encontrado que el compuesto es capaz de entrar en el cerebro en cantidad elevada.

En vista de su actividad biológica, el compuesto de la invención ofrece una nueva vía para el desarrollo de un tratamiento para la población de pacientes que sufren gliomas.

Descripción detallada de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula (I)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método para el tratamiento de un glioma maligno.

Como se usa aquí, el término "glioma maligno o "glioma" incluye astrocitomas (en particular glioblastomas), oligodendrogliomas, oligoastrocltomas, ependimomas, así como tumores glio-neuronales mezclados (tumores que presentan tanto un componente neuronal como glial, p. ej. gangliogliomas, tumores neuroepiteliales disembrioplásicos) y tumores originados por células neuronales (p. ej. gangliocitoma, gangliocitoma central).

En una realización preferida de la invención, el compuesto de fórmula (I) como se define arriba se usa en un método para el tratamiento de un glioblastoma (GBM).

El compuesto de fórmula (I) tiene el nombre químico metilamida del ácido 8-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilamino]- 1,4,4-trimetil-4,5-dihidro-1H-pirazolo[4,3-h]quinazolin-3-carboxílico. Se puede preparar como se describe en el documento W24147, está dotado de actividad inhibidora de proteína quinasa y por tanto es útil en la terapia como agente antitumoral. En particular, la preparación preferida del compuesto de fórmula (I) es la que se describe en el ejemplo 58 de la Solicitud de Patente Internacional mencionada arriba. Las combinaciones que comprenden el compuesto de fórmula (I) junto con un agente antineoplásico para el uso en el tratamiento de tumores, incluyendo glioma, se revela en la Solicitud de Patente Internacional W279794.

Las sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula (I) incluyen las sales de adición de ácido con ácidos orgánicos o inorgánicos, p. ej., ácido nítrico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, perclórico, fosfórico, acético, trifluoroacético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzoico, cinámico, mandélico, metanosulfónico, isetiónico y salicílico y similares.

Aquí se revela también el uso de todos los posibles isómeros y sus mezclas y tanto de metabolitos como de bio- precursores farmacéuticamente aceptables (denominados también pro-fármacos) de los compuestos de fórmula (I). Los pro-fármacos son cualquier compuesto unido covalentemente que libera el fármaco... [Seguir leyendo]

1.Un compuesto de fórmula (I)

una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en un método de tratamiento de un glioma maligno.

2. El compuesto para el uso en un método para el tratamiento de un glioma maligno de acuerdo con la 1 reivindicación 1 donde el glioma maligno es un glioblastoma.

3. Una combinación terapéutica que comprende el compuesto de fórmula (I) tal y como se define en la reivindicación 1 y (b) uno o varios agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que comprende temozolomida y radiación ionizante, para el uso en un método para el tratamiento de un glioma maligno.

4. La combinación terapéutica para el uso en un método para el tratamiento de un glioma maligno de acuerdo con la reivindicación 3 donde el glioma maligno es un glioblastoma.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal y como se define en la 2 reivindicación 1 mezclado con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables, para el uso en el

tratamiento de gliomas malignos.

6. Una composición farmacéutica para el uso en un método para el tratamiento de un glioma maligno de acuerdo con la reivindicación 5 que comprende adicionalmente uno o varios agentes antineoplásicos seleccionados del grupo que comprende temozolomida y radiación ionizante, para el uso en un método para el tratamiento de un

glioma maligno.