Uso de beta-hidroxi-beta-metilbutirato para modular el desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2.

ß-hidroxi-ß-metilbutirato para uso en el tratamiento de alergias en un individuo que las padece o está en riesgo de desarrollar alergias,

mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz de dicho ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, donde la relación de niveles de citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.

Uso de ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular el desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2.

Campo técnico 5

La presente invención se refiere a ß-hidroxi-ß-methilbutirato (HMB) para uso en el tratamiento de alergias.

Antecedentes de la invención 10

Las alergias y el asma en el mundo industrializado han aumentado en prevalencia y gravedad en los últimos años. El asma es en la actualidad, de hecho, la enfermedad crónica más común entre los niños.

Se sabe mucho acerca de la patogénesis de las alergias y el asma. Ambas son enfermedades basadas en el sistema inmune. Ambas están asociadas con un desequilibrio en los niveles relativos de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 15 en el organismo. Se ha observado que los individuos con alergias o asma tienen una relación relativa mayor de citoquinas de tipo 2 a tipo 1. Se cree que esta relación sesgada contribuye entonces a la patogénesis de las alergias y el asma.

En general, las citoquinas son proteínas reguladoras producidas por células que afectan, de manera paracrina o 20 autocrina, la función celular. Son producidas por células inmunes y se clasifican por tanto por su función inducible y los tipos de células implicados en la respuesta.

Las citoquinas de tipo 1, por ejemplo, estimulan o aumentan las respuestas inmunes mediadas por células principalmente contra patógenos. Las citoquinas de tipo 1 están implicadas en las respuestas inflamatorias, la 25 inmunidad vírica, la inmunidad a parásitos intracelulares y el rechazo al aloinjerto. Las citoquinas de tipo 1 incluyen interleucina 2 (IL-2) , interleucina12 (IL-12) , e interferón (IFN) . Las citoquinas de tipo 1 pueden suprimir la producción de citoquinas de tipo 2.

Las citoquinas de tipo 2, en contraste, estimulan o aumentan las respuestas inmunes mediadas por anticuerpos 30 principalmente contra patógenos. Las citoquinas de tipo 2 están implicadas en respuestas humorales, inmunidad a helmintos, y respuestas alérgicas. Las citoquinas de tipo 2 incluyen interleucina 4 (IL-4) , interleucina 5 (IL-5) , interleucina 10 (IL-10) , e interleucina 13 (IL-13) . Las citoquinas de tipo 2 pueden suprimir la producción de citoquinas de tipo 1.

Dada la asociación entre el desequilibrio de citoquinas en alergias y asma, se cree que los tratamientos dirigidos a la normalización de la relación entre los niveles de citoquina de tipo 1 y citoquina de tipo 2 ayudará a tratar o incluso a prevenir dichas enfermedades. Con ese fin, Se ha descubierto ahora en el presente documento que la exposición a ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) (in vitro) aumenta la relación relativa de citoquinas de tipo-1 a citoquinas de tipo-2 en células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas, proporcionando de esta manera un nuevo 40 tratamiento potencial para tratar individuos que tienen o están en riesgo de desarrollar alergias y asma.

Como ingrediente comercialmente disponible, el HMB se encuentra en diferentes productos nutritivos. Es también un metabolito del aminoácido esencial leucina y se encuentra por tanto naturalmente en el cuerpo humano. HMB se encuentra también en una variedad de plantas, incluyendo frutos de cítricos y alfalfa, así como en siluros. Se conoce 45 también y se usa para una variedad de fines, que incluyen desarrollar o mantener masa muscular en individuos adecuados y potenciar la función inmune global. Ostaszewski et al. en la base de datos BIOSIS, "3-hydroxy-3-methylbutyric acid (HMB) in immunological reactions generated by nutritional allergy in guinea pigs", número de acceso a la base de datos PREV199598179910, divulgan un aumento en los títulos de IgG en cobayas sensibilizadas con leche por vía parenteral con un aumento adicional de dichos títulos tras suplementos de HMB en 50 la dieta, lo que sugiere que los animales tratados con HMB pueden ser más alérgicas al consumo del alimento.

Hasta la fecha, sin embargo, no se había notificado el efecto de HMB sobre la modulación de la producción de citoquina de tipo 1 y citoquina de tipo 2 ni hay ninguna divulgación del uso de HMB que afecte al desequilibrio de citoquina en las condiciones de tratamiento sensibles a la misma, que incluye alergias y asma. 55

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a ß-hidroxi-ß-metilbutirato para uso en el tratamiento de alergias en un individuo que las padece o está en riesgo de desarrollar alergias, mediante la administración de una cantidad eficaz de dicho ß-60 hidroxi-ß-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, en el que la relación de niveles de citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.

Los aspectos de la presente divulgación se dirigen a la modulación de los niveles de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 en 65 el cuerpo en aquellos individuos que padecen dolencias caracterizadas por un desquilibrio de citoquinas correspondiente, para proporcionar de esta manera el tratamiento de la dolencia subyacente. Entre dichas dolencias más notables están las alergias y el asma.

Un aspecto de la presente divulgación es un método para tratar a un individuo que tiene una dolencia caracterizada por un desequilibrio relativo de los niveles de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 en el cuerpo, en el que el método 5 comprende la administración al individuo de una cantidad eficaz de ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular de esta manera el desequilibrio, aumentando normalmente los niveles relativos de producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2. La presente invención se refiere a realizaciones en las que la dolencia es alergia.

Un segundo aspecto de la presente divulgación es un método para tratar un individuo que tiene o está en riesgo de 10 desarrollar alergias, comprendiendo el método la administración al individuo de una cantidad eficaz de ß-hidroxi-ß-metilbutirato (HMB) .

La presente invención se basa en el descubrimiento de que las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) estimuladas con el estímulo de linfocitos T CD3/CD28 y expuestas simultáneamente a HMB presentan un cambio en 15 la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2 que favorece la producción de citoquinas de tipo 1. El desplazamiento se produce a medida que la exposición a HMB aumenta la producción de citoquinas de tipo 1 tales como interferón- (IFN) , interleucina12 (IL-12) , e interleucina 2 (IL-2) , sin un aumento correspondiente en la producción de citoquinas de tipo 2 tales como interleucina 4 (IL-4) , interleucina 5 (IL-5) , interleucina 10 (IL-10) , e interleucina 13 (IL-13) .

Breve descripción de los dibujos

La Fig. 1 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la producción de citoquina de tipo 1 (IL-2, IL-12, IFN, TNF, GM-CSF) de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0, 05, muestras emparejadas, prueba de la t bilateral 25 comparado con no HMB) .

La Fig. 2 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la producción de citoquina de tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-10, IL-13) procedente de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0, 05, muestras emparejadas, prueba de la t bilateral 30 comparado con no HMB) .

La Fig. 3 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la relación de citoquinas de tipo 1 (IL-2) a citoquinas de tipo 2 (IL-4 IL-5, IL-13, IL-10) procedentes de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0, 05, muestras emparejadas, prueba de la t 35 bilateral comparado con no HMB) .

La Fig. 4 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la relación de citoquinas de tipo 1 (IL-12) a citoquinas de tipo 2 (IL-4 IL-5, IL-13, IL-10) procedentes de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0, 05, muestras emparejadas, 40 prueba de la t bilateral comparado con no HMB) .

La Fig. 5 resume los datos experimentales que muestran el efecto de HMB sobre la relación de citoquinas de tipo 1 (IL-12) a citoquinas de tipo 2 (IL-4, IL-5, IL-13, IL-10) procedentes de células mononucleares de sangre periférica estimuladas simultáneamente con CD3/CD28 durante 24 horas (*p<0, 05, muestras emparejadas, 45 prueba de la t bilateral comparado con no HMB) .

Descripción detallada

Se puede administrar HMB para el uso de la presente invención en una cantidad eficaz para un individuo que lo 50 necesita en la manera y para los fines descritos en el presente documento. Se describen... [Seguir leyendo]

1. ß-hidroxi-ß-metilbutirato para uso en el tratamiento de alergias en un individuo que las padece o está en riesgo de desarrollar alergias, mediante la administración al individuo de una cantidad eficaz de dicho ß-hidroxi-ß-metilbutirato para modular un desequilibrio en la producción de citoquinas de tipo 1 y tipo 2, donde la relación de niveles de 5 citoquina de tipo 1 a citoquina de tipo 2 está aumentada por la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato.

2. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el nivel de citoquinas de tipo 1 aumenta mediante la administración de ß-hidroxi-ß-metilbutirato sin un aumento de citoquinas de tipo 2.

3. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de ß-hidroxi-ß-metilbutirato es eficaz para mejorar los síntomas alérgicos.

4. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato de acuerdo con la reivindicación 1 donde la citoquina de tipo 1 es interferón o interleucina 2, y la citoquina de tipo 2 es interleucina 4. 15

5. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato de acuerdo con la reivindicación 1 donde la citoquina de tipo 1 es interferón , interleucina 2, o interleucina-12, y la citoquina de tipo 2 es interleucina 4, interleucina 5, interleucina 13, o interleucina 10.

6. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde el ß-hidroxi-ß-metilbutirato se va a administrar como producto nutritivo que comprende además uno o más de grasa, proteína, e hidratos de carbono.

7. El ß-hidroxi-ß-metilbutirato para su uso de acuerdo con la reivindicación 1 donde la cantidad eficaz de ß-hidroxi-ß-metilbutirato está comprendida entre 0, 5 g y 10 g por día. 25