Uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II para incrementar la sensibilidad a la insulina.

Composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II elegido de irbesartano y telmisartano o una de sus sales,

para uso en un procedimiento para el tratamiento de personas a las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe sospecha de una prediabetes, o para la prevención de diabetes

Uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II paraincrementar la sensibilidad a la insulina La invención pertenece al sector de los antagonistas del receptor de la angiotensina II y se refiere al uso de los antagonistas del receptor de la angiotensina II irbesarteno y telmisartano para el tratamiento de personas con diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 o sospecha de prediabetes, opara la prevención dela diabetes.

La diabetes mellitus de tipo 2 es la manifestación de dos fenómenos patofisiológicos, a saber, una secreción reducida de insulina de las células beta del páncreas y una resistencia a la insulina de los órganos blanco hígado, musculatura esquelética y tejido graso. Por lo general, hay un trastorno complejo de ambos componentes. La enfermedad se diagnostica como hiperglucemia en ayunas, es decir, la concentración de azúcar en sangre después de un ayuno de 10-12 horas está por encima del valor límite de 125 mg de glucosa por dl de plasma. Es posible un tratamiento dirigido de la diabetes manifiesta de tipo 2 por medio de compuestos de la clase de sustancias de las tiazolidindionas (glitazonas) . Estos compuestos mejoran la utilización de la insulina circulante y conducen así a una disminución de los valores de azúcar en sangre (sensibilizadores de insulina) . Al mismo tiempo, se reducen los elevados niveles de insulina por medio de mecanismos de reacoplamiento, aliviando el páncreas. Los sensibilizadores de insulina tales como troglitazona, rosiglitazona o pioglitazona, despliegan esta acción por medio de unión con determinados receptores nucleares, denominados PPAR-gamma (Peroxisomal Proliferator Activated Receptor, receptor activado del proliferador de peroxisomas) . Actúan como reguladores de la transcripción de una serie de genes que son importantes para el metabolismo de la glucosa y de los lípidos. A través de esta función, los ligandos PPAR-gamma como las prostaglandinas o las tiazolidindionas sintéticas (glitazonas) pueden contribuir con el tratamiento de la diabetes de tipo 2. Uno de los mecanismos principales de la reducción de la glucosa por medio de ligandos PPAR-gamma es la inducción de la diferenciación de adipocitos. La diferenciación adipocítica incrementada y la remodelación del tejido graso, provocadas a través de los ligandos PPAR-gamma, llevan a un desvío o una redistribución de ácidos grasos libres de la musculatura esquelética en el tejido graso, aumentando de esta manera el metabolismo de la glucosa en losmúsculos.

Dado que al momento de la diagnosis, por ejemplo uno de cada dos pacientes con diabetes de tipo 2 presenta un síntoma de enfermedad cardíaca coronaria, se presumen las causas de la diabetes progresivamente en un trastorno metabólico complejo que se puede manifestar por una serie de factores de riesgo tales como tolerancia alterada a la glucosa, mayor azúcar en sangre en ayunas, resistencia a la insulina, hipertensión, dislipidemia o adiposidad. Está particularmente marcada la predominancia de una resistencia a la insulina en pacientes con hipertrigliceridemia y bajo colesterol HDL. Se habla de prediabetes de tipo 2, síndrome metabólico, síndrome X o síndrome de resistencia a la insulina. En una primera fase, una respuesta a la insulina reducida de los órganos blanco origina un aumento de la secreción de insulina del páncreas para mantener el nivel de azúcar en sangre en el intervalo normal. Después de varios años de una producción de insulina excesiva o creciente, sucede que la distribución de la insulina por las células beta del páncreas ya no puede ser aumentada. Así comienza la fase de la tolerancia alterada a la glucosa. El organismo ya no puede captar suficientemente rápido los valores pico de la glucosa. Si el azúcar en sangre en ayunas sigue siendo alto, entonces la diabetes se hacemanifiesta.

El documento WO 95/06410 revela el uso de antagonistas del receptor de la angiotensina II para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, incluyendo las enfermedades autoinmunes sistémicas. Como uno de varios ejemplos para las enfermedades autoinmunes sistémicas, se menciona la diabetes. A las enfermedades autoinmunes se les asigna la diabetes mellitus de tipo 1 que aparece, la mayoría de las veces, en jóvenes de menos de 30 años, y con una correspondiente disposición genética, bajo la influencia de diversos factores, se produce una insulitis con posterior destrucción de las células B, demodo que el páncreas sólo puede producir muy poca insulina o bien no puede producirla. La diabetes mellitus de tipo 2 no es considerada una enfermedad autoinmune.

Antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan para el tratamiento de la hipertensión, así como de lesiones resultantes de órganos finales cardiovasculares que se asocian con la hipertensión. En la bibliografía científica se clasifican, por norma general, como metabólicamente neutros. Henriksen et al (Hypertension 38:884-90, 2001) informan sobre una mejora de la sensibilidad a la insulina en el modelo con animales mediante el principio activo irbesartano.

Sharma et al establecen la hipótesis, en Hypertension 40 (5) : 609-611, 2001, que un bloqueo del sistema de reninaangiotensina fomenta el reclutamiento de pre-adipocitos, con lo cual se aumentaría el número de pequeños adipocitos sensibles a insulina. La redistribución de lípidos de los músculos y otro tejido en el tejido adiposo resultaría entonces en unaresistencia a la insulinamejorada.

En American Journal of Hypertension 14 (4) : 114A, 2001, Asmar et al informan que en el caso de pacientes hipertensos con diabetes del tipo 2 telmisartano disminuyela rigidez arterial.

El objetivo de la presente invención consiste en poner a disposición medicamentos que se puedan utilizar tanto para el tratamiento de una diabetes manifiesta de tipo 2, como también para el tratamiento de los primeros síntomas del trastorno metabólico complejo de la prediabetes y, con ello, para la prevención de una diabetes mellitus de tipo 2. En el marco de la presente invención, se halló ahora, sorprendentemente, que los antagonistas del receptor de angio

tensina II irbesartano y telmisartano y sus sales, además de la conocida acción hipotensiva, pueden elevar también en un sistema celular la expresión de genes, de cuya transcripción se sabe que es regulada por el receptor PPARgamma. Esto abre nuevas posibilidades terapéuticas en el tratamiento y la prevención de la diabetes de tipo 2, síndrome metabólico y resistencia a la insulina. A fin de garantizar condiciones comparables, se observa y cuantifica este efecto en el marco de la presente invención con ayuda de una línea celular establemente transformada (véase el Ejemplo 2) . En este caso se trata de células CHO que representan el resultado de una transformación con dos construcciones génicas. La primera de estas construcciones codifica el gen luciferasa de Photinus pyralis (de Wet JR, Mol Cell Biol (1987) 7:725) bajo el control de un promotor sintético con una quíntuple repetición de un sitio de unión de levadura Gal4 (véase la secuencia de Genbank AF058756) . La segunda construcción codifica una proteína de fusión compuesta por el dominio de unión de ligandos del factor de transcripción humano PPARgamma2 (véase la secuencia de Genbank U79012) , así como el dominio de unión de ADN de levadura GAL4 (aminoácidos 1-147; Sadowski I, Nucleic Acids Res (1989) 17:7539) .

La inducción de la transcripción de los genes regulados por PPARgamma es conocida por las tiazolidindionas utilizadas como antidiabéticos (por ejemplo, rosiglitazonas) y es activada por su unión al receptor PPARgamma y su activación. En el marco del sistema de ensayo aplicado aquí, esta acción puede cuantificarse como actividad de luciferasa inducida de la línea celular transformada. La misma inducción de la actividad de una luciferasa no se presenta en el caso de los antagonistas del receptor de la angiotensina II, contrariamente a lo esperado, por unión del principio activo con el receptor PPARgamma. La inducción es particularmentemarcada para el principio activo telmisartano. Una unión de, p. ej., telmisartano con el receptor PPARgamma no puede ser detectada en distintos sistemas de ensayo. Por ello, se presume que el aumento de la afinidad de proteínas de cofactores por PPARgamma por telmisartano también conduce al reclutamiento de las proteínas de cofactores, cuando no existen ligandos PPARgamma sintéticos de gran afinidad. Esto produce luego una activación de la transcripción de genes mediada a través de estos cofactores que son regulados por el receptor PPARgamma. Como la inducción de estos genes es responsable de la acción antidiabética de las tiazolidindionas, se puede partir del hecho de que la inducción de estos genes por telmisartano despliega... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor de angiotensina II elegido de irbesartano y telmisartano o una de sus sales, para uso en un procedimiento para el tratamiento de personas a las que se diagnosticó diabetes mellitus de tipo 2 o existe sospecha de una prediabetes, o para la prevención de diabetes 2. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por tratar el valor de azúcar en sangre en ayunas supera 125 mg de glucosa por dl de plasma.

3. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por tratar el valor de azúcar en sangre en ayunas es d.

11. 125 mg de glucosa por dl de plasma.

4. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por

tratar se mide 2 horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor de azúcar en sangre superior a 200 mg de glucosa por dl de plasma.

5. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por tratar se mide 2 horas después de la ingesta en ayunas de 75 g de glucosa un valor de azúcar en sangre d.

14. 200 mg de glucosa por dl de plasma.

6. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por tratar el valor de triglicéridos en sangre supera 150 mg/dl.

7. Composición farmacéutica para uso según la reivindicación 1, caracterizada porque en las personas por tratar el valor de HDL en sangre en mujeres es inferior a 40 mg por dl de plasma, en los hombres, inferior a 50 mg por dl de plasma.

8. Composición farmacéutica para uso según las reivindicaciones 6 y 7, caracterizada porque en las personas por tratar el valor de azúcar en sangre en ayunas supera 110 mg de glucosa por dl de plasma.

9. Composición farmacéutica para uso según las reivindicaciones 1, 2 y 4, caracterizada porque en las personas por tratar la presión arterial sistólica supera un valor de 130 mm Hg y la presión arterial diastólica supera un valor de 80 mm Hg.

10. Composición farmacéutica para uso según las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque en las personas por tratar la relación de medida de cintura a medida de cadera en las mujeres supera el valor 0, 8 y en los hombres supera el valor 1.