Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano.

40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinación con exemestano para su uso en el tratamiento de tumores positivos a receptores hormonales,

en donde el tumor positivo a receptores hormonales es un tumor mamario.

Tratamiento de tumores de mama con un derivado de rapamicina en combinación con exemestano

La presente invención se refiere a un nuevo uso, en particular a un nuevo uso para una 40-O-(2-hidroxietil)-rapam¡ciña.

La rapamicina es un antibiótico macrólido conocido producido por Streptomyces hygroscopicus. Los derivados de la rapamicina incluyen, por ejemplo, los compuestos de la fórmula I:

Ri es CH o alquinilo C3-6,

R2 es H o -CH2-CH2-OH, y X es = O, (H,H), o (H,OH),

con la condición de que R2 es diferente de H cuando X es = O y R1 es CH3.

Los compuestos de la fórmula I se divulgan, por ejemplo, en los documentos WO 95/09010, WO 95/16691, o WO 96/41807. Se pueden preparar como se ha divulgado o por analogía con los procedimientos descritos en estas referencias.

El documento WO 97/47317 divulgó una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la clase de la somatostatina y un macrólido rapamicina para su uso en la prevención o tratamiento de la hiperproliferación celular.

Naoko Tsuchiya et. al. (Int J Clin Oncol, 2000, 5:183-187) divulgó los efectos del inhibidor de la aromatasa fadrozol y el agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) acetato de leuprorelina sobre la actividad de la aromatasa y la proliferación celular en una línea celular de cáncer de mama humano (SK-BR-3).

El documento WO 97/06793 divulgó compuestos no esteroideos útiles como inhibidores de la esteroide sulfatasa en enfermedades dependientes de estrógenos.

La 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina (denominada en lo sucesivo Compuesto A) se divulga en el Ejemplo 8 del documento WO 94/09010.

Se ha descubierto que los compuestos de la fórmula I, según la actividad observada, por ejemplo la unión a macrofilina-12 (también conocida como proteína de unión a FK-506, o FKBP-12), por ejemplo como se describe en los documentos WO 94/09010, WO 95/16691, o WO 96/41807, son útiles, por ejemplo, como inmunosupresores, por ejemplo en el tratamiento de rechazo agudo de aloinjerto. Actualmente se ha descubierto que los Compuestos de la Fórmula I tienen potentes propiedades antiproliferativas que los hacen útiles para la quimioterapia de cáncer, en particular de tumores sólidos, en especial de tumores sólidos avanzados. Todavía existe la necesidad de extender el armamento de tratamiento de cáncer de tumores sólidos, en especial en los casos en los que el tratamiento con compuestos contra el cáncer no esté asociado con una regresión o estabilización de la enfermedad.

De acuerdo con los descubrimientos particulares de la presente invención, se proporciona: 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinación con exemestano para su uso en el tratamiento de tumores positivos a receptores hormonales, en los que el tumor positivo a receptores hormonales es un tumor mamario.

En las reivindicaciones dependientes se exponen otras realizaciones.

También se divulga:

1.1. Un método para el tratamiento de tumores sólidos en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar

I

en la que:

a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

1.2 Un método para inhibir el crecimiento de tumores sólidos en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

1.3 Un método para inducir regresión tumoral, por ejemplo reducción de la masa tumoral, en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I.

1.4 Un método para el tratamiento de la invasividad de tumores sólidos o los síntomas asociados con este crecimiento tumoral en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

1.5 Un método para prevenir la propagación metastásica de tumores, o para prevenir o inhibir el crecimiento de micrometástasis en un sujeto que lo necesite, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

Por "tumores sólidos" se quiere decir los tumores y/o metástasis (dondequiera que se localicen) que no sean cáncer linfático, por ejemplo tumores del cerebro y otros tumores del sistema nervioso central (por ejemplo, tumores de las meninges, del cerebro, de la médula espinal, de los nervios craneales y otras partes del sistema nervioso central, por ejemplo glioblastomas o blastemas de médula); cáncer de cabeza y/o cuello; tumores de pecho; tumores del sistema circulatorio (por ejemplo, corazón, mediastino y pleura, y otros órganos intratorácicos, tumores vasculares, y tejido vascular asociado con tumor); tumores del sistema excretor (por ejemplo, riñón, pelvis renal, uréter, vejiga, y otros órganos urinarios no especificados); tumores del tracto gastrointestinal (por ejemplo, esófago, estómago, intestino delgado, colon, colorrectal, unión rectosigmoide, recto, ano, y canal anal), tumores que involucran al hígado y a los conductos biliares intrahepáticos, vesícula, otras partes no especificadas del tracto biliar, páncreas, otros órganos digestivos); cabeza y cuello; cavidad oral (labio, lengua, encías, suelo de la boca, paladar, y otras partes de la boca, glándula parótida, y otras partes de las glándulas salivales, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, seno piriforme, hipofaringe, y otros sitios del labio, de la cavidad oral, y de la faringe); tumores del sistema reproductor (por ejemplo, vulva, vagina, cuello del útero, cuerpo del útero, útero, ovario, y otros sitios asociados con los órganos genitales femeninos, placenta, pene, próstata, testículos, y otros sitios asociados con los órganos genitales masculinos); tumores del tracto respiratorio (por ejemplo, cavidad nasal y oído medio, senos accesorios, laringe, tráquea, bronquios y pulmones, por ejemplo cáncer de pulmón de células pequeñas o cáncer de pulmón de células no pequeñas); tumores del sistema esquelético (por ejemplo, hueso y cartílago articular de las extremidades, cartílago articular de huesos, y otros sitios); tumores de la piel (por ejemplo, melanoma maligno de la piel, cáncer de la piel no melanoma, carcinoma de células básales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel, mesotelioma, sarcoma de Kaposi); y tumores que afectan a otros tejidos, incluidos los nervios periféricos y el sistema nervioso autónomo, el tejido conjuntivo y blando, el retroperitoneo y el peritoneo, los ojos y anexos, el tiroides, la glándula suprarrenal y otras glándulas endocrinas y estructuras relacionadas, neoplasia maligna secundaria e inespecífica de los ganglios linfáticos, neoplasia maligna secundaria de los sistemas respiratorio y digestivo, y neoplasia maligna secundaria de otros sitios.

Cuando en lo que antecede en el presente documento y en lo sucesivo se menciona un tumor, una enfermedad tumoral, un carcinoma, o un cáncer, también se implica, como alternativa o además de la metástasis en el órgano o tejido original, y/o en cualquier otra localización, cualquiera que sea la localización del tumor y/o de la metástasis.

Los ejemplos de enfermedades asociadas con un angiogénesis con la regulación alterada incluyen, sin limitaciones, por ejemplo, enfermedades neoplásicas, por ejemplo tumores sólidos. La angiogénesis se considera un requisito previo para los tumores que crecen más allá de un diámetro determinado, por ejemplo 1-2 mm.

En una serie de realizaciones específicas o alternativas adicionales, la presente divulgación también divulga:

1. Una combinación farmacéutica que comprende: a) un primer agente que es el Compuesto A y b) un co-agente que es el agente quimioterapéutico exemestano.

2. El Compuesto A para usar en el tratamiento del tumor mamario positivo para receptores hormonales puede comprender la coadministración de, por ejemplo, de forma concomitante o secuencial, una cantidad terapéuticamente eficaz del Compuesto A, y una segunda sustancia farmacológica, siendo dicha segunda sustancia farmacológica un agente quimioterapéutico exemestano.

Con la expresión "agente quimioterapéutico" se quiere decir un inhibidor de la aromatasa,

La expresión "inhibidor de la aromatasa", como se divulga en el presente documento, se refiere a un compuesto que inhibe la producción de estrógeno, es decir, la conversión de los sustratos de androstenodiona y testosterona en estrona y estradiol, respectivamente. La expresión incluye, sin limitaciones, esteroides, en especial atamestano, exemestano, y formestano y, en particular, no esteroides, en especial aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano,... [Seguir leyendo]

1.40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinación con exemestano para su uso en el tratamiento de tumores positivos a receptores hormonales, en donde el tumor positivo a receptores hormonales es un tumor mamario.

2. 40-O-(2-hidroxietil)-rapamicina en combinación con exemestano para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en donde la 40-O-(2-hidroxiet¡l)-rapamic¡na se va a administrar a una dosis diaria de 0,1 a 25 mg como una sola dosis o en dosis divididas.

3. 40-O-(2-hidroxietil)-rapam¡c¡na en combinación con exemestano para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en

donde el exemestano se va a administrar por vía oral a un ser humano a una dosis de 5 a 200 mg/día o por vía parenteral de 50 a 500 mg/día.

4. 40-O-(2-hidrox¡et¡l)-rapamic¡na en combinación con exemestano para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en 15 donde el exemestano se va a administrar por vía oral a un ser humano a una dosis de 10 a 25 mg/día o por vía parenteral de 100 a 250 mg/día.