Terapia de combinación para reducir los efectos secundarios mediante el uso de ligandos de los receptores cannabinoides.

Una combinación de un agonista selectivo de los receptores CB2 seleccionado del grupo que consiste en (Z)-N-(5- terc-butil-3-butiltiazol-2(3H)-iliden)-5-cloro-2-metoxibenzamida y (Z)-N-(3-(2-metoxietil)-4,

5-dimetiltiazol-2(3H)-iliden)- 2,2,3,3-tetrametilciclopropanocarboxamida y rimonabant para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre dolor mediante la administración del agonista selectivo de CB2 en una cantidad eficaz para obtener un efecto terapéutico y rimonabant en una cantidad eficaz para bloquear cualquier efecto adverso mediado por el receptor CB1 pero no antagonizar el efecto terapéutico del agonista del receptor CB2.

Terapia de combinación para reducir los efectos secundarios mediante el uso de ligandos de los receptores cannabinoides

Campo y antecedentes de la técnica

La presente solicitud se refiere a un método de tratamiento de estados de dolor con menos efectos secundarios a causa de un uso terapéutico de un agonista del receptor cannabinoide CB2 que comprende una terapia de combinación que consiste en un agonista del receptor cannabinoide CB2 en una cantidad eficaz para bloquear los efectos adversos pero no antagonizar el efecto terapéutico del agonista del receptor cannabinoide.

El (-)-A9-tetrahidrocannabinol (A9-THC), el principal constituyente psicoactivo de la marihuana, ejerce un amplia gama de efectos biológicos a través de sus interacciones con dos subtipos del receptor cannabinoide (CB), CB1 y CB2. Los receptores CB1 se expresan considerablemente en el sistema nervioso central y, en menor medida, en la periferia de diversos tejidos de los sistemas cardiovascular y gastrointestinal. Por el contrario, los receptores CB2 son los que se expresan más abundantemente en múltiples órganos linfoides y células del sistema inmunológico, incluidos el bazo, el timo, las amígdalas, la médula ósea, el páncreas y los mastocitos.

Los efectos psicotrópicos causados por A9-THC y otros agonistas no selectivos de CB están mediados por los receptores CB-i. La activación del receptor CB1 mediante la administración de un agonista de CB1 produce una serie de efectos fisiológicos y conductuales indeseables. En el sistema nervioso central, la actuación del receptor CB1 puede dar lugar a varios efectos psicotrópicos tales como euforia, sedación, catalepsia, paranoia, pánico y ansiedad. La activación de CB1 también puede afectar de forma negativa a la función cognitiva, lo que conduce a pérdida de memoria a corto plazo, una mala función ejecutiva y a alteraciones del aprendizaje. La activación de CB1 también produce efectos fisiológicos que se manifiestan fuera del sistema nervioso central tales como hipotermia, aumento de la frecuencia cardíaca, disminución de la presión arterial y sequedad de boca. Los efectos indeseables mediados por la activación de CB1 pueden afectar negativamente a la utilidad para un paciente de cualquier medicación que muestre alguna capacidad para activar el receptor CB1. Los efectos indeseables resultantes de la activación del receptor CB1 con un agonista de CB1 se pueden bloquear, inhibir o prevenir mediante la administración de un antagonista selectivo o agonista inverso de CB-i.

Varias líneas de evidencia avalan la aseveración de que los receptores CB2 desempeñan un papel en la analgesia. Por ejemplo, Zimmer et al. han notificado que el agonista no selectivo de cannabinoide A9-THC retiene alguna eficacia analgésica en ratones defectivos en el receptor CB1 (Zimmer, A., et al., Proc. Nat. Acad. ScL, 1999, 96, 578 - 5785). HU-38 es uno de los agonistas de CB2 altamente selectivos identificados que provoca una respuesta antinociceptiva en el modelo de formalina en ratas del dolor persistente (Hanus, L., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 1999, 96, 14228 - 14233). El ligando cannabinoide selectivo de CB2AM-1241 exhibe una sólida eficacia analgésica en modelos animales de dolor térmico agudo (Malan, T. P., et al., Pain, 21, 93, 239 - 245; Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 25, 12(8), 393 - 398), dolor persistente (Hohmann, A. G., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 24, 38, 446 - 453), dolor inflamatorio (Nackley, A. G., et al., Neuroscience, 23, 119, 747 - 757; Quartilho, A. et al., Anesthesiology, 23, 99, 955 - 6) y dolor neuropático (Ibrahim, M. M., et al., Proc. Nat. Acad. Sci., 23.1, 1529 - 1533). El agonista parcial selectivo de CB2, también conocido como L768242, es eficaz en modelos en roedores de dolor neuropático, incisional y dolor inflamatorio tanto crónico como agudo (Valenzano, K. J., et al., Neuropharmacology, 25, 48, 658 - 672 y Clayton, N., et al., Pain, 22, 96, 253 - 26). Los efectos analgésicos inducidos por estos ligandos selectivos de CB2 se bloquean mediante los antagonistas de los receptores CB2 y no de CB1.

Los receptores CB2 están presentes en tejidos y tipos de células asociados con las funciones inmunitarias y el ARNm del receptor CB2 se expresa en los linfocitos B humanos, células asesinas naturales, monocitos, neutrófilos y linfocitos T (Galiegue et al., Eur. J. Biochem., 1995, 232, 54 - 61). Estudios con ratones defectivos en CB2 han sugerido un papel para los receptores CB2 en la modulación del sistema inmunológico (Buckley, N. E., et al., Eur. J. Pharmacol. 2, 396, 141 - 149). Aunque el desarrollo de las células inmunitarias u la diferenciación son similares en animales defectivos y salvajes, los efectos inmunosupresores de A9-THC están ausentes en ratones defectivos en el receptor CB2, lo que proporciona pruebas de la implicación de los receptores CB2 en la inmunomodulación. Como dichos agonistas selectivos de CB2 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, incluidas, entre otras, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, lupus sistémico, miastenia gravis, diabetes de tipo 1, síndrome del intestino irritable, psoriasis, artritis psoriásica y hepatitis; y trastornos relacionados con el sistema inmunológico incluidos, entre otros, rechazo del tejido en transplantes de órganos, enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca), asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfisema, bronquitis, síndrome de dificultad respiratoria aguda, alergias, rinitis alérgica, dermatitis y síndrome de Sjógren.

Las células de la microglía se consideran células inmunitarias del sistema nervioso central (SNC) donde regulan el inicio y progresión de respuestas inmunitarias. Están quiescentes y en reposo y tienen una morfología ramificada siempre que el SNC sea sano. Las microglía expresan diversos receptores que les permiten medir el SNC y responder a acontecimientos patológicos. Las agresiones o lesiones en el SNC conducen a la activación de las

microglfas, que se caracteriza por varios cambios morfológicos que permiten responder a la lesión. Las ramificaciones se retraen y las microglías se transforman en células de tipo ameboide con función fagocitlca. Pueden proliferar, rápidamente migrar al sitio de la lesión y producir y liberar cltoclnas, qulmloclnas y componentes del complemento (Watklns L. R., et al., Trends in Neuroscience, 21, 24(8), 45; Kreutzberg, G. W., Trends NeuroscL, 1996, 19, 312 - 318). La expresión del receptor CB2 sobre la microglía depende del estado Inflamatorio con niveles más altos de CB2 encontrados en las microglías cebadas, en proliferación y migración con respecto a las microglías en reposo o completamente activadas (Carlisle, S. J., et al. Int. Immunopharmacol., 22, 2, 69). La neurolnflamaclón Induce muchos cambios en la morfología de las células de la mlcroglia y existe una regulación por aumento de los receptores CB2 y otros componentes del sistema endocannablnolde. Es concebible que los receptores CB2 pueden ser más sensibles a los efectos farmacológicos durante la neurolnflamaclón (Walter, L., Stella, N., Br. J. Pharmacol. 24, 141, 775 - 785). Se ha observado neurolnflamaclón se produce en varias enfermedades neurodegenerativas e inducción de los receptores CB2 de la mlcroglia (Carrler, E. J., et al., Current Drug Targets - CNS & Neurological Disorders, 25, 4, 657 - 665). Por tanto, los llgandos de CB2 pueden ser clínicamente útiles para el tratamiento de la neuroinflamación.

La expresión del receptor CB2 se ha detectado en células de la microglía perlvasculares en el cerebelo humano normal y sano (Nunez, E., et al., Synapse, 24, 58, 28 - 213). Las células perlvasculares y las células ¡nmunorreguladoras localizadas adyacentes a los vasos sanguíneos del SNC y, junto con la microglía y los astrocitos del parénqulma, desempeñan un papel central en el mantenimiento de la homeostasls del SNC y la funcionalidad de la barrera hematoencefállca (Williams, K., etal., Glia, 21, 36, 156-164). La expresión del receptor CB2 también se ha detectado en células endoteliales cerebromicrovasculares, que representan un componente principal de la barrera hematoencefállca (Golech, S. A., et al., Mol. Brain Res., 24, 132, 87 - 92). En un reciente Informe se demostró que la expresión del receptor CB2 se regula por aumento en los cerebros de macacos con encefalitis Inducida por el virus de la inmunodeficiencia de simios (Benito, C., et al., J. Neuroscl. 25, 25(1), 253 - 2536). Por tanto, los compuestos que afectan a la señalización de CB2 pueden proteger la barrera hematoencefállca y ser clínicamente útiles en el tratamiento de la neuroinflamación y diversos trastornos neurolnflamatorlos, incluyendo encefalitis retrovlral, que se produce con la infección del virus... [Seguir leyendo]

1. Una combinación de un agonista selectivo de los receptores CB2 seleccionado del grupo que consiste en (Z)-N-(5- terc-but¡l-3-but¡lt¡azol-2(3H)-iliden)-5-cloro-2-metox¡benzam¡da y (Z)-N-(3-(2-metoxiet¡l)-4,5-d¡metiltiazol-2(3H)-il¡den)- 5 2,2,3,3-tetrametllclclopropanocarboxamida y rimonabant para su uso en el tratamiento de un sujeto que sufre dolor mediante la administración del agonista selectivo de CB2 en una cantidad eficaz para obtener un efecto terapéutico y rimonabant en una cantidad eficaz para bloquear cualquier efecto adverso mediado por el receptor CB1 pero no antagonizar el efecto terapéutico del agonista del receptor CB2

2. La combinación de la reivindicación 1, donde el dolor se selecciona del grupo que comprende dolor neuropátlco,

dolor nociceptivo y dolor inflamatorio.

3. La combinación de la reivindicación 1, donde el agonista del receptor CB2 y el rimonabant se administran como composiciones farmacéuticas separadas, incluido un vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. La combinación de la reivindicación 1, donde el agonista del receptor CB2 y el rimonabant se administran juntos como una composición farmacéutica, incluido un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición que comprende un agonista selectivo de los receptores CB2 seleccionado del grupo que 2 consiste en (Z)-N-(5-terc-butil-3-butilt¡azol-2(3H)-¡l¡den)-5-cloro-2-metoxibenzamida y (Z)-N-(3-(2-metoxietil)-4,5-

d¡met¡lt¡azol-2(3H)-iliden)-2,2,3,3-tetramet¡lc¡clopropanocarboxamida en una cantidad eficaz producir un efecto terapéutico, rimonabant en una cantidad eficaz para antagonizar los efectos secundarios y adversos producidos por el agonista de CB2 pero no antagonizar el efecto terapéutico del agonista de CB2y un vehículo farmacéuticamente aceptable.