Sal de ácido benzoico de Otamixaban.

Sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo.

Sal de ácido benzoico de Otamixaban CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1- oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo, y a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3- [amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo que está en forma cristalina o en una forma al menos parcialmente cristalina, así como a un procedimiento para la preparación de la misma, a métodos de uso de tal sal para tratar sujetos que sufren afecciones que mejoran mediante la administración de un inhibidor del Factor Xa y que muestra la estructura ilustrada en la Fórmula I:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El (2R,3R)-2-{3-[am¡no(¡m¡no)met¡l]benc¡l}-3-{[4-(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)benzo¡l]am¡no}butanoato de metilo, (número CAS 193153-4-7) tiene la Denominación Común Internacional Otamixaban, y muestra la estructura ilustrada en la Fórmula II:

En el documento W97/24118 se ha descrito el uso de (2R,3R)-2-{3-[amino(im¡no)met¡l]benc¡l}-3-{[4-(1-oxidop¡r¡d¡n- 4-¡l)benzoil]amino}butanoato de metilo en la preparación de un medicamento para tratar un paciente que sufre de, o sometido a, afecciones que se pueden mejorar mediante la administración de un inhibidor del Factor Xa.

El Factor Xa es la penúltima enzima en la cascada de coagulación. Factor Xa (FXa) es una serina proteasa critica situada en la confluencia de las rutas intrínseca y extrínseca de la cascada de coagulación de la sangre. FXa cataliza la conversión de protrombina en trombina vía el complejo de protrombinasa. Su papel singular en la generación de trombina, acoplado con sus efectos potenciadores sobre la formación de coágulo, lo hacen una diana atractiva para la intervención terapéutica.

Tanto el factor Xa libre como el factor Xa ensamblado en el complejo de protrombinasa (Factor Xa, Factor Va, calcio y fosfolípido) son inhibidos por Otamixaban. La inhibición del Factor Xa se obtiene mediante formación directa del complejo entre el inhibidor y la enzima, y por lo tanto es independiente del cofactor plasmático antitrombina III. La inhibición eficaz del factor Xa se logra administrando el compuesto mediante infusión intravenosa continua, administración intravenosa de bolo o cualquier otra ruta parenteral, de manera que logre el efecto deseado de prevenir la formación inducida por el factor Xa de trombina a partir de protrombina. Los experimentos in vivo han demostrado que Otamixaban es muy eficaz en modelos de roedores, caninos y porcinos de trombosis. Además, hallazgos clínicos recientes indican que Otamixaban es eficaz, seguro y bien tolerado en seres humanos, y por lo tanto tiene un potencial considerable para el tratamiento de síndrome coronario agudo (K.R. Guertin y Yong-Mi Choi; 27; Current Medicinal Chemistry, Vol. 14, n° 23; p. 2471-2481). Los hallazgos clínicos en un ensayo clínico de intervalo de dosis indican que Otamixaban redujo fragmentos 1 + 2 de protrombina significativamente más que la heparina sin fraccionar al régimen de dosificación más elevado (Cohén et al., Circulation, Vol. 115, n° 2, mayo 27, páginas 2642-2651), pero dichos hallazgos clínicos no muestran datos en comparación de edad o alteración renal. Ensayos clínicos adicionales demostraron que Otamixaban induce la inhibición directa rápida del factor Xa, dependiente de la dosis, en pacientes con arteriopatía coronaria estable que toman su comedicación habitual, algunos de los cuales tienen disfunción renal leve (Hinder et al., Clinical Pharmacology and Therapeutics, Vol. 8, n°

Fórmula I

Fórmula II

6, 26, páginas 691-72).

En el documento US 7.34.16 se describe una forma cristalina de hidrocloruro de (2R,3R)-2-{3- [amino(imino)met¡l]benc¡l}-3-{[4-(1-ox¡dop¡r¡din-4-¡l)benzo¡l]am¡no}butanoato de metilo, hemisolvato de 2-butanol. La forma cristalina de hidrocloruro de (2f?,3f?)-2-{3-[am¡no(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidop¡r¡d¡n-4- 5 il)benzoil]amino}butanoato de metilo, hemisolvato de 2-butanol, contiene 2-butanol como solvato, lo que no es favorable para uso en composiciones farmacéuticas sólidas, y es un compuesto higroscópico.

La higroscopicidad es la capacidad de una sustancia para atraer y mantener moléculas de agua del entorno circundante a través de absorción o adsorción, "cambiándose" en cierto modo físicamente el material adsorbente o absorbente, incremento en el volumen, pegajosidad, u otros cambios de las características físicas del material a 1 medida que las moléculas de agua se "suspenden" entre las moléculas del material en el proceso. Por lo tanto, los compuestos higroscópicos son generalmente muy desfavorables para uso en composiciones farmacéuticas sólidas.

Es un objeto de la presente invención encontrar una sal de (2R,3R)-2-{3-[am¡no(¡m¡no)metil]benc¡l}-3-{[4-(1- oxidopiridin-4-¡l)benzo¡l]amino}butanoato de metilo con absorción o adsorción reducida de moléculas de agua del entorno circundante. Se ha encontrado que una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)met¡l]bencil}-3- 15 {[4-(1-oxidopir¡d¡n-4-il)benzo¡l]am¡no}butanoato de metilo tiene absorción o adsorción reducida favorable de moléculas de agua del entorno circundante.

SUMARIO DE LA PRESENTE INVENCIÓN

En una realización, la presente invención se refiere a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3- [amino(imino)met¡l]benc¡l}-3-{[4-(1-ox¡dop¡r¡d¡n-4-¡l)benzoil]am¡no}butanoato de metilo y muestra la estructura 2 ilustrada en la Fórmula I:

En otra realización, la invención se refiere a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]benc¡l}-3- {[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino} butanoato de metilo, que está en forma cristalina o en una forma al menos 25 parcialmente cristalina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

En una realización, la presente invención se refiere a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3- [amino(imino)metil]bencil}-3-[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo y muestra la estructura ilustrada en la Fórmula I.

En otra realización, la invención se refiere a una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-[3-[amino(imino)metil]bencil}-3- {[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino} butanoato de metilo, que está en una forma cristalina o en una forma al menos parcialmente cristalina.

El polimorfismo es la capacidad de un solo compuesto para existir en más de una forma o estructura cristalina. Los polimorfos diferentes representan sólidos distintos que comparten la misma fórmula molecular, aunque cada 35 polimorfo puede tener propiedades físicas distintas. Un único compuesto puede dar lugar a una variedad de formas polimórficas, en las que cada forma puede tener propiedades físicas diferentes y distintas, tales como perfiles de solubilidad diferentes, estabilidad termodinámica diferente, comportamiento de cristalización diferente, capacidad de filtración diferente, temperaturas de punto de fusión diferentes y/o picos de difracción de rayos X diferentes. La diferencia en las propiedades físicas de diferentes formas polimórficas resulta de la diferente orientación e 4 interacciones intermoleculares de moléculas adyacentes en el sólido. Las formas polimórficas de un compuesto se pueden distinguir mediante difracción de rayos X y mediante otros métodos, tales como espectroscopia infrarroja o espectroscopia de Raman.

"Amorfo" significa un sólido que exhibe un patrón de difracción de rayos X de polvo medido en transmisión con radiación CuKai a temperatura ambiente sin reflexiones características a 2 theta grados que se pueden separar 45 entre sí por su ángulo de difracción de 2 theta grados específicos.

En otra realización, la invención se refiere a una sal cristalina de ácido benzoico de Fórmula I, en la que la sal

Fórmula I

cristalina exhibe en un patrón de difracción de rayos X de polvo medido en transmisión con radiación CuKon a temperatura ambiente una reflexión característica a 2 theta grados de 19,8, 18,8 y 17,9 cada vez ± ,2 2 theta grados.

En otra realización, la invención se refiere a una sal cristalina de ácido benzoico de Fórmula I, en la que la sal cristalina exhibe en un patrón de difracción de rayos X de polvo medido en transmisión con radiación CuKon a temperatura ambiente una reflexión característica a 2 theta grados de 22,, 19,8, 18,8, 17,9, 15,7 y 13,6 cada vez ± ,2 2 theta grados.

La selección de las reflexiones características se determinó mediante el número de reflexiones a un 2 theta grados específico.

En otra realización, la sal cristalina de ácido benzoico de Fórmula I también se... [Seguir leyendo]

1. Sal de ácido benzoico de (2f?,3f?)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo.

2. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 1, que está en una forma cristalina o en una forma al menos

parcialmente cristalina.

3. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 2, en la que la sal cristalina exhibe en un patrón de difracción de rayos X de polvo medido en transmisión con radiación CuKai a temperatura ambiente una reflexión característica a 2 theta grados de 19,8, 18,8 y 17,9, cada vez ± ,2 2 theta grados.

4. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 2, en la que la sal cristalina exhibe en un patrón de difracción de

rayos X de polvo medido en transmisión con radiación CuKai a temperatura ambiente una reflexión característica a

2 theta grados de 22,, 19,8, 18,8, 17,9, 15,7 y 13,6 cada vez ± ,2 2 theta grados.

5. Sal de ácido benzoico según la reivindicación 2, que se caracteriza por un patrón de difracción de rayos X de polvo sustancialmente de acuerdo con el mostrado en la Figura 1.

6. Procedimiento para la preparación de la sal de ácido benzoico según la reivindicación 1, que comprende disolver

(2R,3R)-2-{3-[amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo en una disolución

acuosa o acuosa-alcohólica, y añadir ácido benzoico o benzoato de sodio.

7. Sal de ácido benzoico según las reivindicaciones 1 a 5, para uso como un medicamento.

8. Una composición farmacéutica que comprende una sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-{3- [amino(imino)metil]bencil}-3-{[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino}butanoato de metilo según las reivindicaciones 1 a

5, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. La sal de ácido benzoico de (2R,3R)-2-[3-[amino(imino)metil]bencil}-3-[[4-(1-oxidopiridin-4-il)benzoil]amino} butanoato de metilo según las reivindicaciones 1 a 5, para uso en el tratamiento de infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST, angina inestable, tromboembolia, cierre agudo de vasos asociado con terapia trombolítica, angioplastia coronaria transluminal percutánea, ataques isquémicos transitorios,

apoplejía, claudicación intermitentes, y restenosis.