Procedimiento de producción de un derivado de diamina.

Un procedimiento de producción de un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

**Fórmula**

en la que Boc representa un grupo terc-butoxicarbonilo, procedimiento que comprende:

[Etapa 1]: tratar un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:**Fórmula**

con trietilamina de 0,87 a 1,08 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2) en acetonitrilo;

[Etapa 2]: después, añadir a la solución mixta de la [Etapa 1], un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula:**Fórmula**

en la que Boc es como se ha definido anteriormente,

después añadir una amina terciaria adicional de 3,02 a 4,53 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2) de 50 a 65 ºC y agitar la mezcla de reacción de 60 a 80 ºC durante 6 horas o más.

Procedimiento de producción de un derivado de diamina Campo técnico

La presente invención se refiere a un procedimiento de producción industrialmente de un derivado de diamina ópticamente activo, que es importante para la producción de un compuesto (A) como un inhibidor del factor X (FXa) de la coagulación sanguínea activado, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo.

Técnica antecedente

El compuesto (A) representado por la siguiente fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo, es un compuesto que exhibe un efecto inhibidor de FXa, como se desvela en las Literaturas de Patentes 1 a 3, y es útil como fármaco preventivo y/o terapéutico para enfermedades trombóticas y/o embólicas.

CH3

HXv

N

CH3

O N

o H

C1

(A)

Un compuesto (1), un derivado de diamina ópticamente activo, descrito en el esquema mostrado a continuación se conoce como un intermedio para la producción del compuesto (A), como un inhibidor FXa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o un hidrato del mismo. El opúsculo de la Publicación Internacional N° WO 27/32498 (JP 27/16759) desvela un procedimiento para producir el compuesto (1), que comprende añadir un compuesto (3) a una cantidad excesiva de una amina terciarla para neutralizar la sal y después añadir un compuesto

(2) a la mezcla [Esquema A],

[Esquema A]

en el que Boc representa un grupo ferc-butoxicarbonllo.

Lista de Citas Literatura de Patentes

Literatura de Patente 1: Publicación Internacional N°WO 24/58715 Literatura de Patente 2: Publicación Internacional N°WO 23/1632 Literatura de Patente 3: Publicación Internacional N° WO 23/68 Literatura de Patente 4: Publicación Internacional N° WO 27/32498 (JP 27/16759)

Sumario de la invención

Problema técnico

El procedimiento de producción desvelado en el opúsculo de la Publicación Internacional N° WO 27/32498 (JP 27/16759) se ha encontrado para depositar un gel de un compuesto (3a) (obtenido por la neutralización del compuesto (3) con la amina terciarla), que después endurece y solidifica el sistema de reacción y hace difícil la reacción. Como resultado, se ha demostrado que, desaventajadamente, los rendimientos de la reacción se reducen drásticamente debido al incremento de la formación de subproductos. Además, también se ha demostrado que la prevención de tal solidificación es extremadamente difícil.

Por tanto, un objeto de la presente invención es resolver estos problemas y proporcionar un procedimiento novedoso para producir industrialmente el compuesto (1) que es un importante intermedio sintético para la producción del compuesto (A).

Los presentes inventores han llevado a cabo estudios diligentes con el objetivo de evitar la drástica reducción en el rendimiento del rendimiento por solidificación del sistema de reacción, que es un problema en el procedimiento convencional para producir el compuesto (1) y la obtención de un procedimiento novedoso para producir industrialmente el compuesto (1).

Como resultado de los estudios realizados durante los años, los presentes inventores han finalizado la presente invención encontrando que: el orden de la adición es importante, en el que el compuesto (2) se trata primero con una amina terciaria y posteriormente, se añadió el compuesto (3) a la misma; y un procedimiento eficaz que implica añadir la amina terciaria en porciones divididas para prevenir la descomposición de la forma libre del compuesto (2).

Solución al Problema

La presente invención proporciona los apartados (1) a (1) mostrados a continuación.

(1) Un procedimiento para producir un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

con trietilamina de ,87 a 1,8 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2) en acetonitrilo;

[Etapa 2]: después añadir, a la solución mixta de la [Etapa 1], un compuesto (3) representado por la siguiente fórmula:

CHj

en el que Boc representa un grupo ferc-butoxicarbonilo, el procedimiento que comprende: [Etapa 1]: tratar un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

O

en la que Boc es como se define anteriormente,

después añadir una amina terciaria adicional de 3,2 a 4,53 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2) de 5 a 65 °C, y agitar la mezcla de reacción de 6 a 8 °C durante 6 horas o más.

(2) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que la cantidad del compuesto (2) es de 1,1 a 1,27 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (3).

(3) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2), en el que la [Etapa 1] comprende añadir el compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

O

en el disolvente de acetonitrilo y posteriormente añadir la trietilamina al mismo.

(4) El procedimiento de producción de acuerdo con (1) o (2), en el que la [Etapa 1] comprende añadir la trietilamina en el disolvente de acetonitrilo y posteriormente añadir al mismo el compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

(5) El procedimiento de producción de acuerdo con (3) o (4), en el que la adición de compuesto (2) o la trietilamina se realiza a 45 °C o menos.

(6) El procedimiento de producción de acuerdo con (3) o (4), en el que la adición de compuesto (2) o la trietilamina se realiza en el intervalo de a 35 °C.

(7) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que el tiempo de agitación está en el intervalo de 6 a 24 horas.

(8) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que la amina terciaria adicional se añade de 3,23 a 4,32 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2).

(9) El procedimiento de producción de acuerdo con (1), en el que el (1) producido, se usa como un intermedio sintético para obtener un compuesto (A-a) representado por la siguiente fórmula:

(A-a)

(1) El procedimiento de producción de acuerdo con (9), en el que el compuesto (1) producido, se usa mediante:

desprotección de un grupo Boc en el compuesto (1) para obtener un compuesto (7) representado por la siguiente fórmula o una sal del mismo:

<fH3

(7)

condensación del compuesto (7) con un compuesto (8) representado por la siguiente fórmula: [38]

HjC

9 HCl

OH

(8)

para obtener un compuesto (A) representado por la siguiente fórmula:

<[«3

[4] y

tratar el compuesto (A) con ácido p-toluenosulfónico o un hidrato del mismo para obtener compuesto (A-a).

(A)

y

tratar el compuesto (A) con ácido p-toluenosulfónico o un hidrato del mismo para obtener compuesto (A-a).

Efectos ventajosos de la invención

De acuerdo con la presente invención, el compuesto (1), que es un intermedio para la producción del compuesto (A) útil como un inhibidor FXa, puede producirse a rendimientos estables tan altos como del 93 al 95 % evitando una reducción en el rendimiento de reacción causado por la solidificación del sistema de reacción, que es un problema de los procedimientos convencionales. Por tanto, el procedimiento de producción de la presente invención es útil como un procedimiento para producir el compuesto (A) útil como un inhibidor FXa.

Breve descripción de los dibujos

[Figura 1] La Figura 1 es un diagrama que muestra la velocidad residual dependiente del tiempo de 2-[(5- cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato ((2a); forma libre del compuesto (2)) expuesta a 45 °C, 55 °C, 65 °C o 75 °C después de la adición de trietilamina en 4,3 equivalentes molares con respecto al compuesto (2) para confirmar la estabilidad del compuesto (2a).

[Figura 2] La Figura 2 es un diagrama que muestra la velocidad residual dependiente del tiempo de 2-[(5- cloropiridin-2-il)amino]-2-oxoacetato ((2a); forma libre del compuesto (2)) expuesta a 6 °C después de la adición del compuesto (2) (5 mg) a acetonitrilo (3 mi) y la adición de trietilamina en 1 a 2 equivalentes molares con respecto al compuesto (2) para confirmarla estabilidad del compuesto (2a).

Descripción de las realizaciones

En lo sucesivo en el presente documento, la presente invención se describirá con detalle.

El "inhibidor FXa" específico de acuerdo con la presente... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento de producción de un compuesto (1) representado por la siguiente fórmula:

en la que Boc representa un grupo ferc-butoxlcarbonllo, procedimiento que comprende: 5 [Etapa 1]: tratar un compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

con trietilamina de ,87 a 1,8 equivalentes molares estequlométrlcamente con respecto al compuesto (2) en aceton itrilo;

[Etapa 2]: después, añadir a la solución mixta de la [Etapa 1], un compuesto (3) representado por la siguiente 1 fórmula:

<?H3

(3)

en la que Boc es como se ha definido anteriormente,

después añadir una amina terciaria adicional de 3,2 a 4,53 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2) de 5 a 65 °C y agitar la mezcla de reacción de 6 a 8 °C durante 6 horas o más.

2. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la cantidad del compuesto (2) es de

1,1 a 1,27 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (3).

3. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la [Etapa 1] comprende añadir el compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

EtO

C1

H-Cl

(2)

en un disolvente de acetonitrilo y posteriormente añadir la trietilamina a la misma.

4. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que la [Etapa 1] comprende añadir la trietilamina en el disolvente de acetonitrilo y posteriormente añadir a la misma el compuesto (2) representado por la siguiente fórmula:

5. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la adición del compuesto (2) o la trietilamina se realiza a 45 °C o inferior.

6. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 3 o 4, en el que la adición del compuesto (2) o la 5 trietilamina se realiza en el intervalo de a 35 °C.

7. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tiempo de agitación está en el intervalo de 6 a 24 horas.

8. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la amina terciaria se añade de 3,23 a 4,32 equivalentes molares estequiométricamente con respecto al compuesto (2).

9. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto (1) producido, se usa

como un intermedio sintético para obtener un compuesto (A-a) representado por la siguiente fórmula:

ch3

(A-a)

1. El procedimiento de producción de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el compuesto (1) producido, se usa mediante:

desprotección de un grupo Boc en el compuesto (1) para obtener un compuesto (7) representado por la siguiente

fórmula o una sal del mismo:

ch3

condensación del compuesto (7) con un compuesto (8) representado por la siguiente fórmula:

para obtener un compuesto (A) representado por la siguiente fórmula:

y

tratar el compuesto (A) con ácido p-toluenosulfónico o un hidrato del mismo para obtener el compuesto (A-a).