Procedimientos para preparar derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo.

Procedimiento para preparar un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III,

**Fórmula**

en la que

R1 representa alquilo C1-3, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (R)-tetrahidrofuran-3-ilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y

R2, independientemente de los demás, representa hidrógeno, (alquil C1-8)carbonilo, (alquil C1-8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil C1-3)-carbonilo, fenil-alquilo C1-3, alilo, RaRbRcSi, CRaRbORc, en donde dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo de unión SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y R' representa hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra, Rb, Rc, independientemente de los demás, representan alquilo C1-4, fenilo o fenil-alquilo C1-3, mientras que los grupos alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

L1, independientemente de los demás, se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1-3, alcoxi C1-4 y nitro; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o polisustituidos con L1;

que comprende las etapas (S2), (S3) y (S4):

(S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico de la fórmula VI**Fórmula**

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en esta memoria y M representa Li, Mg o MgQ, en donde Q representa Cl, Br, I o un resto orgánico;

con una gluconolactona de fórmula general IV**Fórmula**

en donde R2 es como se ha definido anteriormente en esta memoria,

en un disolvente orgánico o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos; y

(S3): añadir una solución acuosa que comprende uno o más ácidos, de tal forma que la mezcla de reacción forme una fase acuosa y una fase orgánica, de manera que la fase orgánica tenga un pH en el intervalo de 0 a 7; y

(S4): separar la fase orgánica que comprende el aducto obtenido en la etapa (S2) de la fase acuosa; y

(S5): hacer reaccionar el aducto obtenido con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' representa alquilo C1-6, o una mezcla de los mismos, en presencia de uno o más ácidos.

Procedimientos para preparar derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula III,

en la que los sustituyentes R1 y R2 y R' son como se definen a continuación en la presente memoria. Además, la presente invención se refiere a procedimientos para preparar productos intermedios y materiales de partida del procedimiento para preparar derivados de bencil-benceno sustituidos con glucopiranosilo. Además, la presente invención se refiere a usos de los procedimientos de acuerdo con la invención.

Antecedentes de la invención

En el documento WO 2005/092877 se describen derivados de benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula general

R1 R2 R4

en la que los grupos R1 a Rey R7a, R7b, R7c son como se definen en la presente memoria. Dichos compuestos tienen 15 un efecto inhibidor valioso sobre el co-transportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular SGLT2.

En el documento WO 2006/117359 se describe una forma cristalina de 1-cloro-4-((5-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-((S)- tetrahidrofuran-3-ilox¡)-benc¡l]-benceno y su síntesis.

En el documento WO 2006/120208 se describen varios métodos de síntesis de compuestos de la fórmula

en la que R1 representa ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, R-tetrahidrofuran-3-ilo, S-tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo. El ejemplo XVIII de ese documento se refiere a la síntesis de 1-cloro-4-(P-D-glucopiranos-1-il)-2- (4-(S)-tetrahidrofuran-3-ilox¡-benc¡l)-benceno. De acuerdo con la variante E de ese documento, se hace reaccionar (S)-3-[4-(5-yodo-2-cloro-bencil)-fenox¡]-tetrahidrofurano con /-PrMgCI/LiCI en THF a bajas temperaturas para formar un intermedio organometálico. En una etapa de inactivación acuosa, se añade una solución acuosa de NH4CI (al

25% en peso). Después de la adición de metil-ferc-butil-éter, se separa la capa orgánica que comprende el producto intermedio. En intentos para realizar a mayor escala este procedimiento, se observó que la separación de la fase acuosa y de la fase orgánica puede causar dificultades, por ejemplo, por la formación de tres fases.

Objetivo de la invención

El objetivo de la presente invención es encontrar procedimientos ventajosos para preparar derivados de bencil- benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula III; en particular, procedimientos robustos con los que se puede obtener el producto con altos rendimientos, elevada pureza en enantiómeros o diastereoisómeros y que permiten la fabricación del producto a escala comercial con un bajo gasto técnico y un elevado rendimiento espacio/tiempo.

Otro objetivo de la presente Invención es encontrar un procedimiento viable desde el punto de vista comercial para preparar derivados de bencll-benceno sustituidos con glucopiranosilo de la fórmula III que comprendan una etapa de Inactivación acuosa que permita una separación fiable y sencilla de las fases acuosa y orgánica.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar procedimientos para preparar los materiales de partida del método de fabricación mencionado anteriormente

Otros objetivos de la presente invención resultarán evidentes para un experto, directamente a partir de la descripción que antecede y que sigue.

Objeto de la invención

En un primer aspecto, la presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un derivado de bencil- benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III,

en la que

R1 representa alquilo Ci_3, ciclobutilo, ciclopentllo, ciclohexilo, (R)-tetrahidrofuran-3-ilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y

R2, independientemente de los demás, representa hidrógeno, (alquil Ci-8)carbonilo, (alquil Ci.8)oxicarbonilo, fenilcarbonilo, fenil-(alquil Ci.3)-carbon¡lo, fenll-alqullo C1.3, alilo, RaRbRcS¡, CRaRbORc, donde dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo de unión S¡RaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y R' representa hidrógeno o alquilo C-ue;

Ra, Rb, Rc, Independientemente de los demás, representan alquilo C1.4, fenllo o fenll-alqullo C1.3, mientras que

los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;

L1, independientemente de los demás, se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1.3, alcoxl C1.4 y nitro; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o polisustituidos con L1;

que comprende las etapas (S2), (S3) y (S4):

(S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico de la fórmula VI

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria y M representa Li, Mg o MgQ, donde Q

representa Cl, Br, I o un resto orgánico;

con una gluconolactona de fórmula general IV

OR2

en la que R2 es como se ha definido anteriormente en la presente memoria, en un disolvente orgánico o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos; y

(53) : añadir una solución acuosa que comprende uno o más ácidos, de tal forma que la mezcla de reacción forme una fase acuosa y una fase orgánica, de manera que la fase orgánica tenga un pH en el intervalo de 0 a 7; y

(54) : separar la fase orgánica que comprende el aducto obtenido en la etapa (S2) de la fase acuosa; y

(55) : hacer reaccionar el aducto obtenido con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' representa alquilo Cve, o una mezcla de los mismos, en presencia de uno o más ácidos.

Se descubrió que la separación de las fases acuosa y orgánica en la etapa (S3) es más fiable y, por lo tanto, más adecuada para un procedimiento a escala comercial cuando la fase orgánica tiene un pH en el Intervalo de 0 a 7. Por lo tanto, en la etapa (S3), la solución acuosa que comprende uno o más ácidos se añade a la mezcla de reacción de tal forma que la fase orgánica tiene un pH en el Intervalo de 0 a 7. Como consecuencia de la mejora en la separación de fases, todo el procedimiento de preparación de un derivado de bencil-benceno sustituido con glucoplranosllo de fórmula general III demostró ser un procedimiento robusto con el que el producto se obtiene con altos rendimientos y con una alta pureza a escalas viables desde el punto de vista comercial. Una ventaja adicional es que los cambios de disolventes durante el procedimiento se mantienen a un nivel mínimo y que se minimiza la cantidad de tiempo para todo el procedimiento.

En la variante E del ejemplo XVIII del documento WO 2006/120208 descrita anteriormente en la presente memoria, también se realizó una etapa de inactivación acuosa con una solución acuosa de NH4CI (al 25% en peso). Pero en intentos para realizar a mayor escala este procedimiento, se observó que la separación de la fase acuosa y de la fase orgánica puede causar dificultades, por ejemplo, por la formación de tres fases. De acuerdo con este ejemplo, se midió un pH de aproximadamente 9 a 10 en la fase orgánica que está fuera del intervalo de pH preferido de acuerdo con la etapa (S3) de la presente invención.

En otro aspecto, la presente invención se refiere al uso del procedimiento para preparar un derivado de bencil- benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III,

en la que

R1 representa alquilo C1.3, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, R-tetrahidrofuran-3-ilo, S-tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y

R2, independientemente de los demás, representa hidrógeno, (alquil Ci-8)carbonilo, (alquil Ci.8)oxicarbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil Ci.3)-carbonilo, fenil-alquilo C1.3, alilo, RaRbRcS¡, CRaRbORc, donde dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo de unión SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y R' representa hidrógeno o alquilo C1.6;

Ra, Rb, Rc, independientemente de los demás, representan alquilo C1.4, fenilo o fenil-alquilo Ci_3, mientras que

los grupos alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;

L1, independientemente de los demás, se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1.3, alcoxi C1.4 y nitro; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o poli- sustituidos con L1;

como se ha descrito anteriormente en la presente memoria y como se describe en lo sucesivo en la presente memoria para la síntesis de un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general II,

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en la presente... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III,

°v

en la que

R1 representa alquilo Ci_3, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, (R)-tetrahidrofuran-3-ilo, (S)-tetrahidrofuran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y

R2, independientemente de los demás, representa hidrógeno, (alquil Ci.8)carbonilo, (alquil Ci.8)oxicarbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil Ci.3)-carbonilo, fenil-alquilo Ci_3, alilo, RaRbRcSi, CRaRbORc, en donde dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo de unión SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y R' representa hidrógeno o alquilo C-i-e;

Ra, Rb, Rc, independientemente de los demás, representan alquilo C-m, fenilo o fenil-alquilo Ci_3, mientras que

los grupos alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

L1, Independientemente de los demás, se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, alquilo Ci_3, alcoxi C-m y nitro; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o poli- sustituidos con L1;

que comprende las etapas (S2), (S3) y (S4):

(S2): hacer reaccionar el compuesto organometálico de la fórmula VI

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en esta memoria y M representa Li, Mg o MgQ, en donde Q

representa Cl, Br, I o un resto orgánico;

con una gluconolactona de fórmula general IV

OR2

en donde R2 es como se ha definido anteriormente en esta memoria,

en un disolvente orgánico o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos; y

(53) : añadir una solución acuosa que comprende uno o más ácidos, de tal forma que la mezcla de reacción forme una fase acuosa y una fase orgánica, de manera que la fase orgánica tenga un pH en el intervalo de 0 a 7; y

(54) : separar la fase orgánica que comprende el aducto obtenido en la etapa (S2) de la fase acuosa; y

(55) : hacer reaccionar el aducto obtenido con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' representa alquilo C1.6, o una mezcla de los mismos, en presencia de uno o más ácidos.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente la etapa (S1):

(S1): hacer reaccionar un compuesto de la fórmula V

en la que R1 es como se ha definido en la reivindicación 1 y X representa Br, I o triflato;

con magnesio, litio, un reactivo de magnesio de Grignard o un compuesto orgánico de litio en un disolvente orgánico o una mezcla de dos o más disolventes orgánicos, produciendo un compuesto organometálico de la fórmula VI

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en esta memoria y M representa Li, Mg o MgQ, en donde Q representa Cl, Br, I o un resto orgánico.

3. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, en el que en la etapa (S1) el compuesto de la fórmula

V se hace reaccionar con un cloruro o bromuro de alquil C3-4-magnesio.

4. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 3, en el que al principio de, durante o al final de la etapa (S1) y/o al principio de o durante la etapa (S2), a la mezcla de reacción se le añade bromuro de litio y/o cloruro de

litio, con lo que la relación molar del cloruro o bromuro de alquil C3-4-magnesio al bromuro de litio y/o cloruro de litio está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:1.

5. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 2, 3 ó 4, en el que la cantidad del magnesio, litio, un reactivo de Grignard de magnesio o un compuesto orgánico de litio con relación al compuesto de la fórmula V está

en el intervalo de 0,5 a 2 moles, preferiblemente equimolar.

6. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que los disolventes se seleccionan del grupo que consiste en tetrahidrofurano, 2-metiltetrahidrofurano, ferc.-butilmetiléter, dietiléter, heptano, tolueno, benceno, dioxano, metilciclohexano, hexano, dimetilsulfóxido, diclorometano y cloroformo, se seleccionan preferiblemente de tetrahidrofurano y 2-metiltetrahidrofurano.

7. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 2 a 6, en el que la reacción en la etapa

(S1) y/o la etapa (S2) se lleva a cabo en un intervalo de temperaturas de -70 a 10°C.

8. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 7, en el que la cantidad de la gluconolactona con relación al compuesto organometálico de la fórmula VI está en el intervalo de 0,8 a 3 moles, preferiblemente de 1 a 2 moles, más preferiblemente 1,06 moles.

9. El procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, en el que la solución acuosa comprende

uno o más ácidos seleccionados entre el grupo que consiste en ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico, ácido succlnico, ácido acético, ácido cloroacético, ácido dicloroacético, ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido nítrico.

10. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 9, en el que la solución acuosa comprende de 2 a 30% en

peso de ácido cítrico, preferiblemente de 5 a 20% en peso, más preferiblemente de 10% en peso.

11. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 10, en el que de acuerdo con la etapa (S3) la fase orgánica tiene un pH en el intervalo de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4, más preferiblemente de 2 a

3.

12. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la fase orgánica de la

mezcla de reacción en la etapa (S3) comprende 2-metiltetrahidrofurano en una cantidad en el intervalo de 2 a 60% en peso, preferiblemente de 10% en peso a 40% en peso, más preferiblemente de 15 a 35% en peso, con respecto a la cantidad total de la fase orgánica de la mezcla de reacción.

13. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, en el que R1 denota (R)- 40 tetrahidrofuran-3-ilo o (S)-tetrahidrofuran-3-ilo.

14. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 13, en el que R2 denota hidrógeno, metilcarbonilo, etilcarbonilo o trimetilsililo, preferiblemente trimetilsililo.

15. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 14, en el que R denota hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente metilo.

16. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 15, en el que en la etapa (S5) el

aducto obtenido se hace reaccionar con un alcohol R-OH, en donde el alcohol R-OH se selecciona del grupo que consiste en metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, n-butanol, ferc.-butanol o mezclas de los mismos, preferiblemente metanol.

17. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 16, en el que en la etapa (S5) con la adición de uno o más ácidos se ha de obtener un pH en un intervalo de pH de 0 a 7, preferiblemente de 0 a 4, más preferiblemente de 1 a 2.

18. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 17, en el que en la etapa (S5) el uno o más ácidos se seleccionan del grupo que consiste en ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido oxálico y ácido succínico, preferiblemente ácido clrohídrico.

19. El procedimiento de acuerdo con una o más de las reivindicaciones 1 a 18, en el que en la etapa (S5) la temperatura de reacción está en el intervalo de -50 a 50 °C, preferiblemente de 0 a 30 °C, más preferiblemente de 15 a 25 °C.

20. Uso del procedimiento para preparar un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III,

en la que

R1 representa alquilo C1.3, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, R-tetrahidrofuran-3-ilo, S-tetrahidrofuran-3-ilo o

tetrahidropiran-4-ilo; y

R2, independientemente de los demás, representa hidrógeno, (alquil Ci.8)carbonilo, (alquil Ci.8)oxicarbonilo fenilcarbonilo, fenil-(alquil Ci.3)-carbonilo, fenil-alquilo C1.3, alilo, RaRbRcSi, CRaRbORc, en donde dos grupos R2 adyacentes pueden unirse entre sí para formar un grupo de unión SiRaRb, CRaRb o CRaORb-CRaORb; y R' representa hidrógeno o alquilo C1-6;

Ra, Rb, Rc, independientemente de los demás, representan alquilo C1.4, fenilo o fenil-alquilo C1.3, mientras que

los grupos alquilo pueden estar mono- o poli-sustituidos con halógeno;

L1, independientemente de los demás, se seleccionan entre flúor, cloro, bromo, alquilo C1.3, alcoxi C1.4 y nitro; mientras que los grupos fenilo mencionados en la definición de los grupos anteriores pueden estar mono- o poli- sustituidos con L1;

de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 19 para la síntesis de un derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general II,

en la que R1 es como se ha definido anteriormente en esta memoria que comprende la etapa (S6):

(S6) hacer reaccionar el derivado de bencil-benceno sustituido con glucopiranosilo de fórmula general III con un agente reductor.