Procedimientos para el pronóstico in vitro del carcinoma hepatocelular.

Procedimiento de pronóstico in vitro de la supervivencia global y/o la supervivencia sin recaída a partir de una muestra de HCC de hígado de un sujeto que padece HCC,

que comprende:

a) determinar un perfil de expresión que comprende o que consiste en una combinación del gen TAF9 y por lo menos 1 gen seleccionado de entre el grupo que consiste en NRCAM, PIR, RAMP3, SLC21A2, TNA, HN1, PSMD1, MRPS7, CDC20, ENO1, HLF, STRA13, RAGD, NRAS, ARFGEF2, RAB1A, G0S2, SMAD3, DNAJA3, HELO1, RHOQ, C14orf156, NPEPPS, PDCD2, PHB, KIAA0090, IMP-3, KPNA2, KIAA0268 , UNQ6077, LOC440751, G6PD, STK6, TFRC, GLA, TRIP13, SPP1, AKR1C1, AKR1C2, GIMAP5, ADM, CCNB1, TKT, AGPS, RAN, NUDT9, HRASLS3, HLA-DQA1, NEU1, RARRES2, PAPOLA, ABCB6, BIRC5, FLJ20273, C14orf109, CHKA, TUBB2, HMGB3, TXNRD1, IFITM1, KIAA0992, MPPE1, KLRB1, CCL5, SYNE1, DNASE1L3, CYP2C18, PACSIN2, PON3, y PPP2R1B;

b) calcular a partir de dicho perfil de expresión una puntuación de supervivencia global y/o una puntuación de supervivencia sin recaída; y

c) comparar la puntuación de supervivencia global y/o la puntuación de supervivencia sin recaída obtenidas, cada una con un valor umbral, en el que

- una puntuación de supervivencia global/de supervivencia sin recaída inferior a dicho valor umbral indica un buen pronóstico de supervivencia/supervivencia sin recaída, mientras que

- una puntuación de supervivencia global/de supervivencia sin recaída superior o igual a dicho valor umbral indica un mal pronóstico de supervivencia/supervivencia sin recaída.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12182427.

Solicitante: INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE (INSERM).

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 101, RUE DE TOLBIAC 75013 PARIS FRANCIA.

Inventor/es: ZUCMAN-ROSSI,JESSICA, DE REYNIES,AURÉLIEN, RICKMAN,DAVID, BOYAULT,SANDRINE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C12Q1/68 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
  • G01N33/574 SECCION G — FISICA.G01 METROLOGIA; ENSAYOS.G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
  • G06F19/20 G […] › G06 COMPUTO; CALCULO; CONTEO.G06F TRATAMIENTO DE DATOS DIGITALES ELECTRICOS (computadores en los que una parte del cálculo se efectúa hidráulica o neumáticamente G06D, ópticamente G06E; sistemas de computadores basados en modelos de cálculo específicos G06N). › G06F 19/00 Métodos o equipos para computación digital o procesamiento de datos, especialmente adaptados para aplicaciones específicas (G06F 17/00  tiene preferencia; sistema o métodos de procesamiento de datos especialmente adaptados para propósitos administrativos, comerciales, financieros, de gestión, supervisión o predicción G06Q). › para hibridación o expresión génica, p.ej. microarrays, secuenciación por hibridación, normalización, perfiles, modelos de corrección de ruido, estimación de la ratio de expresión, diseño de sondas u optimización de sondas.
  • G06F19/24 G06F 19/00 […] › para aprendizaje automático, minería de datos o bioestadística, p.ej. identificación de patrones, descubrimiento de conocimiento, extracción de reglas, correlación, agrupamiento o clasificación.

PDF original: ES-2536898_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Procedimientos para el pronóstico in vitro del carcinoma hepatocelular.

La presente invención se refiere a procedimientos para el pronóstico in vitro de carcinoma hepatocelular (HCC). Los presentes procedimientos están basados en la determinación del perfil de expresión de combinaciones de genes particulares.

El carcinoma hepatocelular (HCC) es uno de los tumores sólidos más frecuentes en todo el mundo y representa la tercera causa de mortalidad entre las muertes por cáncer (Bosch. F.X., et al. Semin Liver Dis 19, 271-85 (1999)). Su frecuencia es particularmente elevada en Asia y África debido a la elevada frecuencia de las infecciones por hepatitis vírica y a la exposición a Aflatoxina B1 (AFB1). Durante los últimos 10 años, la incidencia de HCC ha aumentado notablemente en el Reino Unido, Francia y los Estados-Unidos (Taylor-Robinson, S.D. et al. Bmj 319, 640 (1999); Deuffic, S. et al. Lancet 351, 214-5 (1998). El-Serag, H.B. & Masón, A.C. N Engl J Med 340, 745-50 (1999)). Este aumento está relacionado con el aumento de las infecciones por hepatitis C virales.

La cirrosis hepática de cualquier origen y los nodulos regenerativos displásticos han sido considerados durante mucho tiempo como precursores probables de HCC debido a su frecuente asociación con la ocurrencia de HCC (Edmondson, H.A. & Peters, R.L. Semin Roentgenol 18, 75-83 (1983); Thorgeirsson, S.S. & Grisham, J.W. Nat Genet 31, 339-46 (2002)). Del mismo modo que en otros tumores sólidos, un gran número de alteraciones genéticas se acumulan durante el proceso carcinogénico. Algunas de estas alteraciones genéticas son específicas de factores etiológicos de HCC, en particular de la infección por HBV que puede inducir inestabilidad cromosómica (Aoki, H., et al. Proc Nati Acad Sci USA 93, 7300-4 (1996)) o mutagénesis insercional (Brechot, C. Gastroenterology 127, S56-61 (2004)). Las demás alteraciones asociadas específicamente con factores de riesgo son la mutación R249S del gen TP53 en HCCs expuestos a Aflatoxina B1 (Bressac, B. et al, Proc Nati Acad Sci USA 87, 1973-7 (1990)), mutaciones de KRAS2 observadas en HCCs asociados a cloruro de vinilo (Weihrauch, M. et al. BrJ Cáncer 84, 982-9 (2001)) y mutaciones de TCF1 asociadas con adenomas hepatocelulares (Bluteau, O. et al. Nat Genet 32, 312-5 (2002)). De entre las alteraciones genéticas no relacionadas con factores de riesgo de HCC, estudios de alelotipos de microsatélites y de hibridación genómicas comparativa (CGH) han demostrado aberraciones cromosómicas recurrentes. Los brazos cromosómicos frecuentemente delecionados son el 17p, 8p, 16q, 16p, 4q, 9p, 13q, 1p y 6q mientras que las ganancias más frecuentes se encuentran en los cromosomas 1 q, 7q, 8q y 17q (Boige, V. et al. Cáncer Res 57, 1986-90 (1997); Wong, N. et al. Clin Cáncer Res 6, 4000-9 (2000); Guan, X.Y. et al. Genes Chromosomes Cáncer 29, 110-6 (2000)). El HCC es, por lo tanto, un grupo heterogéneo de tumores que difieren en los factores de riesgo y alteraciones genéticas.

Esto impone una necesidad de una clasificación de tumores HCC más precisa, fiable y fácil de llevar a cabo. De hecho, es por ejemplo muy difícil buscar terapias eficaces contra tumores muy heterogéneos. Por el contrario, una clasificación de HCC fiable permitiría estudiar cada subgrupo por separado y encontrar nuevas terapias dirigidas para cada subgrupo. Una prueba de clasificación fiable y fácil de llevar a cabo permitiría entonces elegir para cada paciente un tratamiento adaptado.

En particular, el pronóstico del HCC también es muy heterogéneo. Actualmente, el principal tratamiento para HCC es la eliminación quirúrgica del tumor de HCC, que puede o no estar seguida por quimioterapia adyuvante. La quimioterapia puede ser muy cansina y dolorosa para los pacientes pero es necesaria en caso de HCC con poco pronóstico. Por lo tanto, una clasificación y un procedimiento de pronóstico de tumores de HCC sería de de gran ayuda para decidir si se debe o no administrar una terapia adyuvante a un paciente de HCC.

La heterogeneidad del HCC es bien conocida para el experto en la materia, y se han realizado bastantes esfuerzos para clasificar mejor y/o pronosticar los tumores HCC en la técnica anterior.

Por ejemplo, recientemente varios grupos han intentado clasificar los tumores de HCC mediante análisis de transcriptoma global. Algunos de ellos describen alteraciones de los perfiles de expresión significantes entre HCC derivados de HBV y de HCV respectivamente (Okabe et al. Cáncer Res. 2001 Mar 1;61(5):2129-37; lizuka et al. Cáncer Res. 2002 Jul 15;62( 14):3939:44).

Otros describen una clasificación de HCC en dos o tres subgrupos basada en varias características histológicas (Chung et al. Mol Cells. 2002 Dec 31;14(3):382-7; Chen et al. Mol Bio Cell. 2002 Jun; 13(6): 1929-39; WO 2004/090163) o en la probabilidad de supervivencia (Lee et al. Hepatology 2004 Sep;40(3):667-76).

Los inventores, en particular, han mostrado anteriormente que las alteraciones genéticas están de hecho estrechamente relacionadas con las características clínicas del HCC definiendo dos grupos de HCC (Legoix, P. et al. Oncogene 18, 4044-6 (1999); Laurent-Puig, P. et al. Gastroenterology 120, 1763-73 (2001)). El primer tipo de HCC se asoció no solamente con un elevado nivel de inestabilidad cromosómica y mutaciones de TP53 y AXIN1 frecuentes, sino que también se relacionó estrechamente con infecciones por HBV y con un mal pronóstico. A la inversa, de tumores HCC del segundo subgrupo son estables cromosómicamente, con una elevada incidencia de alteraciones que activan las p-cateninas y no están asociados con infecciones virales.

Con respecto al pronóstico, varios grupos han descrito genes implicados en invasión vascular (Chen et al. Mol Bio Cell. 2002 Jun; 13(6): 1929-39; Qin et al. J Cáncer Res Clin Oncol. 2004 Sep;130(9):497-513) o metástasis (Qin et al. J Cáncer Res Clin Oncol. 2004 Sep;130(9):497-513; Ye et al. Nat Med. 2003 Apr; 9(4):416-23).

Otros han identificado grupos de genes que permiten un pronóstico de recaída (Kurokawa et al. J Hepatol. 2004 Aug; 41 (2):284-91; lizuka et al. Lancet. 2003 Mar 15; 361 (9261 ):923-9; WO 2005/017150) y/o de supervivencia (Lee et al. Hepatology. 2004 Sep; 40(3):667-76; WO 2005/017150).

El documento 2004/108964 (ver tabla 1 y reivindicación 1) divulga que el TFA9 es expresado de manera diferencial entre las muestras de HCC y el tejido normal.

Sin embargo, una clasificación de los tumores HCC en dos o incluso tres subgrupos, basada solamente en características histológicas o genéticas, no es probable que refleje de forma precisa la gran heterogeneidad de HCC. Además, existe todavía una necesidad de una prueba de pronóstico simple y fácil de realizar.

Para seguir investigando correlaciones genotipo-fenotipo en HCC, identificando vías y/o procesos biológicos desregulados en dichos tumores heterogéneos y encontrar nuevos factores de pronóstico, los inventores han llevado a cabo de este modo un análisis exhaustivo a nivel clínico, genético y transcriptómico de una amplia serie de 123 tumores.

A pesar de que la mayoría de estudios previos sólo fueron capaces de subdividir los tumores de HCC en dos subgrupos, los inventores hallaron sorprendentemente que los tumores HCC se agrupaban de hecho en 6 subgrupos distintos, estrechamente asociados con varias alteraciones clínicas y genéticas. También determinaron un predictor de diagnóstico de 16 genes y un predictor de pertenencia a clase de 24 genes así como una firma de 5 genes que predice el pronóstico de un paciente independientemente del subgrupo de HCC y que obtiene mejores resultados que los marcadores de pronóstico clínicos comunes.

Más precisamente, los inventores han definido 6 subgrupos o clases de HCC distintos (de ahora en adelante denominados G1 a G6). Estos 6 subgrupos se definieron mediante un análisis no supervisado del análisis transcriptómico global de 57 HCC, 3 adenomas hepatocelulares y 5 muestras de tejidos no tumorales agrupados utilizando micromatrices Affymetrix HG-U133A GeneChip. Los 6 subgrupos están muy asociados con factores clínicos y genéticos, tal como se muestra en la siguiente Tabla 1 y se resume en la Figura 1.

Tabla 1. Características clínicas v genéticas asociados con subarupos de HCC

Hibridaciones Affymetrix (57 HCC)

QRT-PCR

Set de validación (63 HCC)

Set completo (109 HCC)

G1

HBV ba¡o número de copias

0,03

0,04

AFP > 100 lU/ml

0,01

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Reivindicaciones:

1. Procedimiento de pronóstico in vitro de la supervivencia global y/o la supervivencia sin recaída a partir de una muestra de HCC de hígado de un sujeto que padece HCC, que comprende:

a) determinar un perfil de expresión que comprende o que consiste en una combinación del gen TAF9 y por lo menos 1 gen seleccionado de entre el grupo que consiste en NRCAM, PIR, RAMP3, SLC21A2, TNA, HN1, PSMD1, MRPS7, CDC20, ENOI, HLF, STRA13, RAGD, NRAS, ARFGEF2, RABIA, G0S2, SMAD3, DNAJA3, HEL01, RHOQ, C14orf156, NPEPPS, PDCD2, PHB, KIAA0090, IMP-3, KPNA2, KIAA0268 , UNQ6077, LOC440751, G6PD, STK6, TFRC, GLA, TRIP13, SPP1, AKR1C1, AKR1C2, GIMAP5, ADM, CCNB1, TKT, AGPS, RAN, NUDT9, HRASLS3, HLA-DQA1, NEU1, RARRES2, PAPOLA, ABCB6, BIRC5, FLJ20273, C14orf109, CHKA, TUBB2, HMGB3, TXNRD1, IFITM1, KIAA0992, MPPE1, KLRB1, CCL5, SYNE1, DNASE1L3, CYP2C18, PACSIN2, PON3, y PPP2R1B;

b) calcular a partir de dicho perfil de expresión una puntuación de supervivencia global y/o una puntuación de supervivencia sin recaída; y

c) comparar la puntuación de supervivencia global y/o la puntuación de supervivencia sin recaída obtenidas, cada una con un valor umbral, en el que

- una puntuación de supervivencia global/de supervivencia sin recaída inferior a dicho valor umbral indica un buen pronóstico de supervivencia/supervivencia sin recaída, mientras que

una puntuación de supervivencia global/de supervivencia sin recaída superior o igual a dicho valor umbral indica un mal pronóstico de supervivencia/supervivencia sin recaída.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que el perfil de expresión comprende o consiste en una combinación del gen TAF9 y por lo menos un gen seleccionado de entre el grupo que consiste en NRCAM, PIR, RAMP3, SLC21A2, TNA, HN1, PSMD1, MRPS7, CDC20, EN01, HLF, STRA13, RAGD, NRAS, ARFGEF2, RABIA, G0S2, SMAD3, DNAJA3, HEL01, y RHOQ.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que es pronosticada la supervivencia global y el perfil de expresión comprende o consiste en una combinación de genes seleccionada de entre:

- TAF9, PIR, NRCAM, y RAMP3,

- TAF9, NRCAM, SLC21A2, y PSMD1,

- TAF9, NRCAM, RAMP3, y PSMD1,

- TAF9, NRCAM, NRAS, RAMP3, y PSMD1, o -TAF9, NRCAM, RAMP3, PSMD1 y ARFGEF2.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que el perfil de expresión comprende o consiste en la combinación de genes siguiente:

TAF9, NRCAM, RAMP3, PSMD1 y ARFGEF2.

5. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que se pronostica la supervivencia sin recaída y el perfil de expresión comprende o consiste en la combinación de genes seleccionada de entre:

- TAF9, y G0S2,

- TAF9, NRCAM, y RAMP3,

- TAF9, G0S2, y RAMP3,

- TAF9, NRCAM, DNAJA3, y RAMP3, o

- TAF9, NRCAM, G0S2, DNAJA3, y RAMP3.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que el perfil de expresión comprende o consiste en la combinación de genes siguiente: TAF9, NRCAM, y RAMP3.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el perfil de expresión es determinado a nivel nucleico.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el perfil de expresión es determinado a nivel nucleico utilizando una PCR cuantitativa.

9. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el perfil de expresión consiste en la combinación de genes siguiente: TAF9, NRCAM, RAMP3, PSMD1 y ARFGEF2, y se utiliza la fórmula siguiente:

Puntuación supervivencia global (muestra¡)= (2

í=l..«

en la que:

- n representa el número de genes en la combinación,

- t representa el número de cada gen en la combinación expuesta en la tabla 4, y

- el valor de cada uno de los coeficientes (3(gent) y p(gent) se encuentra en un Intervalo de 10% aproximadamente a los expuestos en la tabla 4.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que el valor umbral utilizado para el pronóstico se encuentra en un intervalo de 10% aproximadamente al expuesto en la tabla 4.

11. Procedimiento según la reivindicación 8, en el que el perfil de expresión consiste en la combinación de genes siguiente: TAF9, NRCAM, y RAMP3, y es utilizada la fórmula siguiente:

Puntuación supervivencia sin recaída (muestra¡)= ^]/?fee"í)*(2 Act('muestrcii8en`) - Kgentp

t=\..n

en la que

- n representa el número de genes en la combinación,

- t representa el número de cada gen en la combinación expuesta en la tabla 5, y

- el valor de cada uno de los coeficientes f>(gent) y p(gent) se encuentra en un intervalo de 10% aproximadamente a los expuestos en la tabla 5.

12. Procedimiento según la reivindicación 11, en el que el valor umbral utilizado para el pronóstico se encuentra en un intervalo de 10% aproximadamente al expuesto en la tabla 5.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la muestra de HCC de hígado es una blopsla de HCC de hígado o una resección quirúrgica de tumor HCC.

14. Procedimiento para la determinación in vitro de la conveniencia de una terapia adyuvante a partir de una muestra de HCC de hígado de un sujeto que padece HCC, que comprende:

a) determinar un pronóstico de la supervivencia global y/o la supervivencia sin recaída de acuerdo con el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, y

b) determinar la conveniencia de una terapia adyuvante a partir de dicho pronóstico, en el que:

- en presencia de un mal pronóstico, se recomienda la terapia adyuvante, mientras que

- en ausencia de un mal pronóstico, no se recomienda la terapia adyuvante.

15. Kit para el pronóstico in vitro de la supervivencia global y/o supervivencia sin recaída a partir de una muestra de HCC de hígado de un sujeto que padece HCC, que consiste en reactivos para la determinación de un perfil de expresión que consiste en la combinación del gen TAF9 y por lo menos 1 gen seleccionado de entre el grupo que consiste en NRCAM, PIR, RAMP3, SLC21A2, TNA, HN1, PSMD1, MRPS7, CDC20, ENOI, HLF, STRA13, RAGD, NRAS, ARFGEF2, RABIA, G0S2, SMAD3, DNAJA3, HEL01, RHOQ, C14orf156, NPEPPS, PDCD2, PHB, KIAA0090, IMP-3, KPNA2, KIAA0268 , UNQ6077, LOC440751, G6PD, STK6, TFRC, GLA, TRIP13, SPP1, AKR1C1, AKR1C2, GIMAP5, ADM, CCNB1, TKT, AGPS, RAN, NUDT9, HRASLS3, HLA-DQA1, NEU1, RARRES2, PAPOLA, ABCB6, BIRC5, FLJ20273, C14orf109, CHKA, TUBB2, HMGB3, TXNRD1, IFITM1, KIAA0992, MPPE1, KLRB1, CCL5, SYNE1, DNASE1L3, CYP2C18, PACSIN2, PON3, y PPP2R1B.


 

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