Prevención o remedio para enfermedades inflamatorias.

Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria,

en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus,

en el que el anticuerpo presenta:

(i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se hibrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:16;

(ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se hibrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o

(iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

Prevención o remedio para enfermedades inflamatorias

La presente descripción se refiere a nuevos agentes para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que comprenden antagonistas de NR 10 como ingredientes activos. La presente descripci'n también se refiere a métodos para prevenir o tratar enfermedades inflamatorias, que emplean antagonistas de NR 10.

Se conocen muchas citoquinas como factores humorales implicados en el crecimiento y la diferenciación de diversos tipos de células, o en la activación de funciones de la célula madura diferenciada. Las células estimuladas con citoquinas producen diferentes tipos de citoquinas, formando con ello redes de múltiples citoquinas en el cuerpo. La homeostasis biológica se mantiene mediante un delicado equilibrio de la regulación mutua entres las citoquinas de estas redes. Se cree que muchas enfermedades inflamatorias son el resultado de un fracaso de dichas redes de citoquinas. Así, la terapia anticitoquinas basada en anticuerpos monoclonales está atrayendo mucha atención. Por ejemplo, se ha demostrado que anticuerpos anti-TNF y anticuerpos anti-receptor de IL-6 son muy eficaces a nivel clínico. Por otra parte, existen muchos ejemplos de fracasos en los que no se producen efectos terapéuticos cuando se bloquea solo una sola citoquina, tal como IL-4, debido a la activación de vías compensatorias en condiciones patológicas reales.

Los presentes inventores han logrado aislar un nuevo receptor de citoquinas, NR 10, que es altamente homólogo con gp130, un receptor para la transducción de señales de IL-6 (documento de patente 1). El NR 10 forma un heterodímero con el receptor de oncostatina M (OSMR) y actúa como receptor de IL-31 (documento que no es patente 1). Zymogenetics, Inc. ha indicado que ratones transgénicos que sobreexpresan IL-31 desarrollan de forma espontánea dermatitis prurítica (documento de patente 2).

Sin embargo, no puede afirmarse que la expresión forzada de una citoquina en ratones o un alto nivel sanguíneo de una citoquina en un modelo patológico de ratón sea, en efecto, la causa de una enfermedad. No existe información acerce de que se produzcan efectos terapéuticos cuando una señal es bloqueada por un anticuerpo. Por ejemplo, la dermatitis prurítica se desarrolla en ratones transgénicos en los que la IL-18 se sobreexpresa en queratinocitos. Además, la concentración sanguínea de IL-18 aumenta con el avance de trastornos patológicos en modelos de ratón NC/Nga para la dermatitis atópica espontánea. Basándose en los anteriores descubrimientos, se ha predicho que la sobreexpresión de IL-18 es la causa de la enfermedad. Sin embargo, en realidad, la administración de anticuerpos neutralizantes no produce efectos terapéuticos (documento que no es patente 2).

Tal como se describió anteriormente, la inhibición de la función de una citoquina no produce necesariamente efectos terapéuticos en enfermedades en las que el nivel de expresión de una citoquina es elevado. Es difícil realizar una predicción de las enfermedades en las que se producen realmente efectos terapéuticos basándose en el nivel de expresión de una citoquina. Así, es importante encontrar enfermedades en las que la inhibición de la transducción de señales de una citoquina diana realmente produzca efectos terapéuticos.

A continuación se describen documentos de la técnica anterior de la presente invención:

- Documento de patente 1: WO 00/75314

- Documento de patente 2: WO 03/060090

- Documento que no es patente 1: IL-31 is associated with cutaneous lymphocyte antigen-positive skin homing T cells in patients with atopic dermatitis, J. Allergy Clin. Immunol., febrero de 2006, 117(2): 418-425.

- Documento que no es patente 2: Administration of anti-interleukin 18 antibody fails to inhibit development of dermatitis in atopic dermatitis-model mice NC/Nga, British Journal of Dermatology, 149: 39-45, 2003.

La presente invención se consiguió a la vista de las circunstancias descritas anteriormente. Un objetivo de la presente descripción es proporcionar terapias anticitoquinas basadas en antagonistas de receptores de citoquinas para enfermedades inflamatorias. De forma más concreta, el objetivo de la presente descripción es descubrir enfermedades inflamatorias en las que puede obtenerse un efecto terapéutico con anticuerpos neutralizantes anti- NR 10, y proporcionar nuevos métodos para tratar dichas enfermedades. Otro objetivo de la presente descripción es proporcionar anticuerpos neutralizantes anti-NR 10 humano que puedan aplicarse de modo clínico a seres humanos.

La invención se refiere a las realizaciones definidas en las reivindicaciones. Así, la invención se refiere a los siguientes puntos:

1. Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus,

en el que el anticuerpo presenta:

(i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16;

(ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o

(iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

2. El anticuerpo para su uso según el punto 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

3. El anticuerpo para su uso según el punto 1 o 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

4. El anticuerpo para su uso según el punto 3, en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

5. Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado de un anticuerpo según se define en uno cualquiera de los puntos 1 a 4 para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que dicho fragmento es un fragmento Fab, Fab, F(ab)2 o Fv, y que se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus.

6. Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA, en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus,

en el que el anticuerpo presenta:

(i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 16;

(ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o

(iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

7. El anticuerpo según el punto 6, que es un anticuerpo monoclonal.

8. El anticuerpo para su uso según el punto 6 o 7, en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

9. El anticuerpo para su uso según el punto 8, en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

10. Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado de un anticuerpo según se define en uno cualquiera de los puntos 6 a 9, en el que el fragmento es un fragmento Fab, Fab, F(ab)2 o Fv, y que se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus.

11. Un agente para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que el agente comprende el anticuerpo según uno cualquiera de los puntos 6 a 9, o el fragmento según el punto 10, como ingrediente activo, y en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis.

Los presentes inventores realizaron estudios especializados para resolver los objetivos descritos anteriormente. Los presentes inventores trataron de evaluar la eficacia como fármaco de anticuerpos neutralizantes anti-NR 10 de ratón en modelos de ratón para diversos trastornos patológicos. Los resultados demuestran que los anticuerpos neutralizantes producen el efecto de suprimir notablemente los síntomas en un modelo de ratón de dermatitis atópica que emplea ratones NC/Nga, y en un modelo de ratón para la dermatitis crónica, que fueron desarrolladas mediante la aplicación... [Seguir leyendo]

1.- Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus,

en el que el anticuerpo presenta:

(i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:16;

(ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o

(iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

2.- El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1, en el que el anticuerpo es un anticuerpo monoclonal.

3.- El anticuerpo para su uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

4.- El anticuerpo para su uso según la reivindicación 3, en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

5.- Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado de un anticuerpo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis, y en el que dicho fragmento es un fragmento Fab, Fab, F(ab)2 o Fv, y que se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus.

6.- Un anticuerpo anti-NR10/IL-31RA que tiene actividad neutralizante de NR10/IL-31RA, en el que el anticuerpo se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus,

en el que el anticuerpo presenta:

(i) una región variable de cadena pesada que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:16;

(ii) una región variable de cadena ligera que es codificada por un ácido nucleico que se híbrida bajo condiciones rigurosas con el ácido nucleico que codifica la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:17; o

(iii) la región variable de cadena pesada de (i) y la región variable de cadena ligera de (ii).

7.- El anticuerpo según la reivindicación 6, que es un anticuerpo monoclonal.

8.- El anticuerpo para su uso según la reivindicación 6 o 7, en el que el anticuerpo es un anticuerpo recombinante.

9.- El anticuerpo para su uso según la reivindicación 8, en el que el anticuerpo recombinante es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

10.- Un fragmento y/o un fragmento químicamente modificado de un anticuerpo según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, en el que el fragmento es un fragmento Fab, Fab, F(ab)2 o Fv, y que se une y neutraliza el NR10/IL-31RA humano y el NR10/IL-31RA de mono cynomolgus.

11.- Un agente para su uso para prevenir o tratar una enfermedad inflamatoria, en el que el agente comprende el anticuerpo según una cualquiera de las reivindicaciones 6 a 9, o el fragmento según la reivindicación 10, como ingrediente activo, y en el que la enfermedad inflamatoria es dermatitis atópica, reumatismo u osteoartritis.