Preparaciones sólidas estables.

Una forma de dosificación sólida estable que comprende una base no tóxica y un compuesto amorfo de bencimidazol que tiene una actividad inhibidora de la bomba de protones (PPI),

en la que el compuesto de bencimidazol es un isómero R de lansoprazol.

Preparaciones sólidas estables Campo técnico

La presente invención se refiere a una preparación sólida estable para uso medicinal que contiene un compuesto amorfo de bencimidazol, que es útil como un inhibidor de la bomba de protones pero inestable frente al agua y similares así como frente a ácidos.

Técnica antecedente

Como los compuestos de bencimidazol, tales como el lansoprazol, omeprazol, rabeprazol y similares, tienen una actividad similar a la de inhibidor de la bomba de protones (abreviado en la parte siguiente de esta memoria como "PPI" por sus iniciales en inglés: groton gump inhibitor) tales como un efecto supresor de la secreción de ácido gástrico y un efecto defensivo de la mucosa gástrica, estos compuestos se usan ampliamente como un agente para el tratamiento de la enfermedad de la úlcera péptica y similares.

Sin embargo, estos compuestos, en particular los compuestos amorfos de bencimidazol, tienen una estabilidad pobre y son inestables no solo frente a la temperatura, humedad y luz, sino también frente al agua en estado sólido, lo que produce un cambio muy intenso de color, etc. En particular, son muy inestables frente a los ácidos y se vuelven extremadamente inestables en disolución o suspensión acuosas a medida que el pH de la disolución o de la

suspensión disminuye.

Además, en lo que se refiere a la estabilidad en una forma de dosificación, principalmente comprimidos, polvos, gránulos finos, cápsulas, etc. los compuestos son más inestables que en los compuestos solos ya que hay interacciones fuertes entre estos compuestos y otros ingredientes en la fórmula de la forma de dosificación, y consecuentemente, se observa un cambio de coloro degradación durante la elaboración y el almacenamiento. Con el fin de estabilizar estos compuestos, por ejemplo, el documento JP-A 62-277322 describe gránulos con revestimiento entérico o gránulos finos con revestimiento entérico después de mezclar algunos estabilizantes, principalmente sales inorgánicas básicas de magnesio y/o de calcio.

Como los compuestos de bencimidazol que tienen una actividad PPI tienen generalmente la propiedad de ser difíciles de disolver en agua y son inestables en ácidos, es necesario que se les aplique un revestimiento entérico. Se aplica una capa de revestimiento entérico esperando que los compuestos de bencimidazol no se disuelvan en el estómago que tiene un valor de pH bajo y comparativamente mucha agua, sino que se disuelvan y se absorban en el intestino delgado que tiene un valor de pH mayor y menos agua. Sin embargo, no se ha presentado ningún documento que describa específicamente estudios sobre la estabilización de una preparación que contenga un compuesto amorfo de bencimidazol, que sea inestable frente a la humedad ambiental así como frente a ácidos.

Además, una disolución, suspensión, comprimido y cápsula obtenida combinando omeprazol o lansoprazol, sin revestimiento entérico, con una sal de bicarbonato con un metal alcalino se describe en los documentos USP 5.840.737 y WO 00/26185.

Sin embargo, como estas formas de dosificación son una combinación de formas de dosificación con compuestos y un bicarbonato, el bicarbonato reacciona con el ácido gástrico y se genera dióxido de carbono. Este gas produce eructación por lo que no se prefiere desde el punto de vista de la conformidad.

Descripción de la invención

Problemas técnicos que deben ser resueltos por la invención

Un objetivo de la presente invención es proporcionar una forma de dosificación sólida estable para uso médico que contenga un compuesto amorfo de bencimidazol inestable que tiene una actividad inhibidora de la bomba de protones (PPI).

Compendio de la invención

Principalmente, la presente invención proporciona:

(1) Una forma de dosificación sólida estable que comprende una base no tóxica y un compuesto amorfo de bencimidazol que tiene una actividad inhibidora de la bomba de protones (PPI), en la que el compuesto de bencimidazol es un isómero R de lansoprazol;

(2) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (1), en la que la base no tóxica es una sal inorgánica de la que una disolución acuosa al 1% o una suspensión acuosa al 1% presenta un valor de pH de 8,0 o más a 25°C;

(3) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (1), en la que la base no tóxica es una o más sales básicas inorgánicas elegidas entre el grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio;

(4) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (1), que tiene una capa de revestimiento;

(5) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (4), en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento entérico;

(6) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (4), en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento de liberación controlada;

(7) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (4), en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento intermedia formada sobre una capa que contiene un compuesto amorfo de bencimidazol y una capa de revestimiento de liberación controlada y/o una capa de revestimiento entérico formada sobre dicha capa de revestimiento intermedia;

(8) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (1), en la que la base no tóxica contiene al menos un componente elegido entre los óxidos metálicos y al menos un componente elegido entre los hidróxidos metálicos;

(9) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (8), que se puede desintegrar en el estómago.

(10) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (8), que comprende al menos un óxido metálico elegido entre el grupo que consiste en óxido de magnesio, silicato de magnesio, gel de hidróxido de aluminio seco y metasilicato aluminato de magnesio;

(11) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (8), que comprende al menos un hidróxido metálico elegido entre el grupo que consiste en hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrotalcita sintética, coprecipitado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, y coprecipitado de hidróxido de

aluminio y bicarbonato de sodio;

(12) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (8), que comprende además un estabilizante de sal inorgánica básica con un carbonato de un metal alcalinotérreo;

(13) Una forma de dosificación sólida estabilizada que comprende una capa que contiene un isómero R ópticamente activo amorfo de lansoprazol y al menos una sal inorgánica básica elegida entre el grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio, una capa de revestimiento intermedia formada sobre dicha capa, y una capa de revestimiento entérico formada sobre dicha capa de revestimiento intermedia;

(14) La forma de dosificación sólida según lo mencionado anteriormente en (13), en la que la sal inorgánica básica es carbonato de magnesio o carbonato de calcio.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 es un espectro de difracción de rayos X en polvo de cristales del anhídrido del isómero R de lansoprazol.

La figura 2 es un espectro de difracción de rayos X en polvo que presenta una forma amorfa para el ejemplo de producción 1.

La figura 3 es un espectro de difracción de rayos X en polvo que presenta el 0,5 hidrato del isómero R de lansoprazol del ejemplo de referencia 1.

La figura 4 es un espectro de difracción de rayos X en polvo que presenta el 1,5 hidrato del isómero R de lansoprazol del ejemplo de referencia 1.

Mejor modo de realización de la invención

La forma de dosificación de la presente invención es una forma de dosificación sólida que estabiliza compuestos de bencimidazol amorfos que tienen actividad PPI, que son ingredientes activos inestables, en particular, extremadamente inestables en ácidos, mezclándolos con una base no tóxica, preferiblemente una sal inorgánica básica, además formando una capa de revestimiento entérico y(o una capa de revestimiento de liberación controlada sobre la partícula central que contiene estos ingredientes activos y, si es necesario, formando una capa de

revestimiento intermedia... [Seguir leyendo]

1.- Una forma de dosificación sólida estable que comprende una base no tóxica y un compuesto amorfo de bencimidazol que tiene una actividad inhibidora de la bomba de protones (PPI), en la que el compuesto de bencimidazol es un isómero R de lansoprazol.

2.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que la base no tóxica es una sal inorgánica de la que una disolución acuosa al 1 % o una suspensión acuosa al 1 % presenta un valor de pH de 8,0 o más a 25°C.

3.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que la base no tóxica es una o más sales inorgánicas básicas elegidas entre el grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio.

4.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, que tiene una capa de revestimiento.

5.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 4, en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento entérico.

6.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 4, en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento de liberación controlada.

7.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 4, en la que la capa de revestimiento contiene una capa de revestimiento intermedio formada sobre una capa que contiene un compuesto amorfo de bencimidazol y una capa de revestimiento de liberación controlada y/o una capa de revestimiento entérico formada sobre dicha capa de revestimiento intermedio.

8.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 1, en la que la base no tóxica contiene al menos un componente elegido entre los óxidos metálicos y al menos un componente elegido entre los hldróxldos metálicos.

9.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 8, que se puede desintegrar en el estómago.

- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 8, que comprende al menos un óxido metálico elegido entre el grupo que consiste en óxido de magnesio, silicato de magnesio, gel de hidróxido de aluminio seco y metasilicato aluminato de magnesio.

11.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 8, que comprende al menos un hidróxido metálico elegido entre el grupo que consiste en hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, hidrotalcita sintética, copreclpltado de hidróxido de aluminio e hidróxido de magnesio, coprecipitado de hidróxido de aluminio, carbonato de magnesio y carbonato de calcio, y coprecipitado de hidróxido de aluminio y bicarbonato de sodio.

12.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 8, que comprende además un estabilizante de sal inorgánica básica con un carbonato de un metal alcallnotérreo.

13.- Una forma de dosificación sólida estabilizada que comprende una capa que contiene un isómero R ópticamente activo amorfo de lansoprazol y al menos una sal inorgánica básica elegida entre el grupo que consiste en carbonato de magnesio, carbonato de calcio, hidróxido de magnesio, óxido de magnesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio e hidróxido de sodio, una capa de revestimiento intermedia formada sobre dicha capa, y una capa de revestimiento entérico formada sobre dicha capa de revestimiento intermedia.

14.- La forma de dosificación sólida según la reivindicación 13, en la que la sal inorgánica básica es carbonato de magnesio o carbonato de calcio.