Procedimiento de preparación de oxindoles y anilinas orto-sustituidas.

Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (4):**Fórmula**

en la que significan

R1 ≥

alquilo C1-C6, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido,

preferentemente alquilo C1-C4;

R2 ≥ H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido;

R3 ≥ grupo atractor de electrones o activador, seleccionado de -CO-R1; -CO-X,

en donde X ≥ OR1, SR1, NR2R2', estando R2' definido como R2 y pudiendo ser igual o distinto de R2; R2 y R2' pueden formar un anillo; SO(n')-R1, pudiendo ser n' ≥ 0, 1 o 2; -CN; -NO2, arilo o heteroarilo;

R4 ≥ F, Cl, Br, I, CF3, CN, NO2, COX;

en donde X ≥ OR1, SR1, NR2R2', estando R2' definido como R2 y pudiendo ser igual o distinto de R2,

preferentemente F o Cl, particularmente 2-F;

n ≥ 1 - 4, preferentemente 1 - 2, particularmente 1;

R5 ≥ H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido,

caracterizado porque se hace reaccionar una mezcla de una anilina (compuesto de la fórmula Q):**Fórmula**

en la que los restos R4, n y R5 se definen como en la fórmula (4), con un tioéter (compuesto de la fórmula W):**Fórmula**

en la que los restos R1, R2 y R3 se definen como en la fórmula (4), en presencia de cloruro de sulfurilo (SO2Cl2) como agente de cloración y un disolvente orgánico a una temperatura de reacción en el intervalo de entre -60 y -10 °C, particularmente entre -50 y -20 °C, para dar el compuesto de la fórmula (4).

Procedimiento de preparación de oxindoles y anilinas orto-sustituidas

La invención se refiere al sector técnico de la síntesis química de compuestos biológicamente activos, preferentemente de productos intermedios para la síntesis de productos químicos finos y principios activos de 5 farmacia y/o agricultura.

En principio, el reemplazo selectivo de hidrógeno de un sistema aromático por un átomo de carbono sustituido pertenece a una de las reacciones fundamentales de la química orgánica y es, por lo tanto, conocido.

Una clase de compuestos que pueden prepararse de este modo son, por ejemplo, 3-alquiltioindol-2-onas (3- (alquilsulfanil)-1,3-dihidro-2H-indol-2-onas) opcionalmente sustituidas, que a su vez pueden transformarse en 2- 10 oxindoles (1,3-dihidro-2H-indol-2-onas) opcionalmente sustituidos. Los oxindoles opcionalmente sustituidos y sus precursores, tales como 3-alquiltioindol-2-onas opcionalmente sustituidas, son productos intermedios que pueden usarse para la síntesis de principios activos (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2006, 16, 2109; documento JP 2008-101014; documento WO 96/41799 A1). Otros usos como precursores de compuestos farmacéuticos se describen en los documentos: US 2005/0090541 A1, EP 636608 A, US 4690943 A.

15 La mayor parte de las distintas síntesis de oxindoles descritas usan una variación de la reacción de Friedel-Crafts (Stolle Synthesis, W.C. Sumpter, Chem. Rev. 1945, 37, 443-449). No obstante, las síntesis de Stolle solo pueden usarse de forma limitada, dado que precisan condiciones fuertemente ácidas y una anilina rica en electrones. No obstante, también se conocen reacciones radicalarias, de ion nitrenio y de organolitio, así como procedimientos fotoquímicamente dependientes. No obstante, estas están también limitadas por el tipo de oxindoles que se van a 20 preparar, la compatibilidad de sustancias, las condiciones de reacción, así como por la circunstancia de que el compuesto aromático debe poseer ya un sustituyente halógeno, que después se reemplaza. (Procedimiento radicalario: Zard y col., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 9553-9556; Zard y col., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 1719-1722; Zard y col., Tetrahedron Lett. 1994, 35, 7673-7676; Kikugawa y col., Chem. Letters 1987, 1771-1774; Clark y col., Synthesis 1991, 871-878; Yonemitsu y col., Chem. Pharm. Bull. 1981,29, 128-136; véase el esquema 1).

Esquema 1 - síntesis conocida de oxindol:

El procedimiento de Gassman y col. (Organic Synthesis Coll., Vol. 6, 601 y Vol. 56, 72), que se realiza a partir de anilina y éster de tioacetato de metilo mediante cloración y tratamiento con trietilamina a -70 °C, parece adecuado en el sentido de realizabilidad, disponibilidad de eductos, velocidad de reacción en corto plazo y reproducibilidad. No obstante, también se ha descrito que pueden lograrse buenos rendimientos solo cuando los productos intermedios 30 inestables de N-cloro (1) o de N-sulfonio (2) se forman por debajo de -65 °C, en el caso normal a -78 °C (Gassman y col., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5508; Gassman y col., J. Am. Chem. Soc., 1974, 96(17), 5512; documento WO 96/41799 A1; véase el esquema 2).

Q = anilina

A = agente de cloración (por ejemplo: hipoclorito de tere-butilo, t-BuOCI) W = tioéter (R1-S-CHR2R3)

C = base de amina terciaria (por ejemplo: trietilamina)

El agente de cloración de elección según la literatura es el hipoclorito de tere-butilo inestable y explosivo, dado que el subproducto de la cloración proporciona después el alcohol terc-butílico neutro. En los pocos casos en los que se ha usado cloruro de sulfurilo (SO2CI2), se usó una segunda base no nucleófila tal como una "esponja de protones" 5 (Johnson, J. Org. Chem. 1990, 55, 1374; Warpehoski, Tetrahedron Lett. 1986, 27, 4103). Dado que ambas variantes se llevan a cabo a temperaturas bajas, esta no es, sin embargo, ninguna solución practicable a escala técnica (industrial).

Wright y col., (Tetrahedron Lett. 1996, 37, 4631) describen una alternativa en la que se preparó el producto intermedio de clorosulfonio (3) a partir de un sulfóxido y cloruro de oxalilo (véase el esquema 3). A este respecto, el 10 producto intermedio de clorosulfonio (3) también es inestable. Para esta reacción debe prepararse en primer lugar el sulfóxido y aislarse. Por motivos de estabilidad se debe realizar la reacción a -78 °C y para evitar una reacción entre la anilina y el cloruro de oxalilo, la reacción se lleva a cabo por etapas.

Esquema 3 - reacción mediante producto intermedio de clorosulfonio

W = tioéter (R1-S-CHR2R3)

A = agente de cloración (por ejemplo: hipoclorito de tere-butilo, t-BuOCI) Q = anilina

C = base de amina terciaria (por ejemplo: trietilamina)

E = cloruro de oxalilo (COCI)2

Los compuestos (4) descritos según esta procedimiento (esquema 2 o esquema 3) pueden prepararse de forma mecánicamente limitada solo mediante los compuestos (2). Obligatoriamente, a este respecto, es necesario el uso de una base (C) para la transformación en los compuestos (4). En la literatura se menciona para ello una base adecuada para la anilina (compuestos de la fórmula Q) tal como una "esponja de protones" o trietilamina. La base adicional usada en este procedimiento debe recuperarse obligatoriamente en la síntesis a escala técnica (industrial) y separarse de los compuestos sin reaccionar de la fórmula Q, para poder usar los compuestos de la fórmula Q reaislados de nuevo como materiales de partida.

Los motivos de por qué la reacción es tan sensible frente a las temperaturas de reacción superiores a -70 °C y por qué se ha llevado a cabo siempre por etapas, son múltiples. En primer lugar, los grupos funcionales que participan en la reacción, es decir, el átomo de nitrógeno de la anilina y el átomo de azufre del tioéter, están presentes sin modificar tanto en el producto (4) como también en el educto. Por lo tanto, no sería de esperar una cloración selectiva durante la reacción en la que el producto (4) se forma similarmente. Por este motivo todos los procedimientos conocidos por la literatura usan una reacción por etapas.

Además, se puede transformar a temperaturas superiores a -65 °C la N-cloroanilina en un compuesto aromático clorado en el núcleo, como también formar otros productos de oxidación (dímeros). Por lo tanto no es sorprendente que la acetanilida claramente poco rica en electrones y, por lo tanto, claramente menos reactiva en la cloración del núcleo, solo forme cloraciones en el núcleo con hipoclorito de tere-butilo a 0 °C (Lengyel y col., Synth. Comm., 1998, 28 (10), 1891-1896).

Además, pueden eliminarse los productos intermedios de sulfonio (2) o (3) en presencia de bases (5) y formarse el subproducto reactivo (5) que, por ejemplo, se habría condensado con una anilina, con lo que se obtiene el subcomponente (6) de forma irreversible (véase el esquema 4). Esto corresponde a la denominada oxidación de Pummerer del resto R2-CH-R3.

Esquema 4 - posibles reacciones secundarias (para denominaciones véase el esquema 3):

El documento EP1213290 divulga la preparación de 6,7-dimet¡l-5-metoxi-3-(metiltio)-1,3-dihidro-2H-¡ndol-2-ona partiendo de 4-metox¡-2,3-dimetilan¡l¡na. A este respecto, a una solución de (metiltio)acetato de metilo en diclorometano se añade cloruro de sulfurllo a una temperatura de -78 °C. Después se añade una solución de 4- metoxi-2,3-d¡metilanilina y una esponja de protones gota a gota. En la etapa siguiente se añade después trietilamina.

Existe el objetivo de proporcionar un procedimiento modificado que posibilite una preparación mejorada en comparación con los procedimientos mencionados anteriormente de compuestos (4) a través de productos intermedios (2) (sales de sulfonio) a escala técnica con ventajas tales como un mejor rendimiento total y/o una mayor pureza del producto, uso reducido de materiales de partida, renuncia a otros coadyuvantes (tales como, por ejemplo, una segunda base) o un transcurso de reacción del procedimiento más sencillo (tal como reacciones a temperatura más elevada) o el uso de disolventes técnicamente (industrialmente) adecuados (menos tóxicos, con una mejor recuperabilidad).

Los compuestos (4) preparados de este modo debería permitir también preferentemente un procesamiento posterior para daroxindoles (1,3-dihidro-2H-indol-2-onas), que también pueden ser productos intermedios para la síntesis de productos químicos puros y principios activos de farmacia y/o agricultura.

Sorprendentemente se ha hallado que a pesar de los problemas mencionados anteriormente, la reacción se pudo modificar de modo que se pudiera llevar a cabo a una escala industrialmente realizable.

1. Procedimiento de preparación de compuestos de la fórmula (4):

R1 R2 R3

en la que significan

R1 = alquilo C1-C6, alquilo sustituido, arilo o arilo sustituido, preferentemente alquilo C1-C4;

R2 = H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido;

R3 = grupo atractor de electrones o activador, seleccionado de -CO-R1; -CO-X,

en donde X = OR1, SR1, NR2R2, estando R2 definido como R2 y pudiendo ser igual o distinto de R2; R2 y R2 pueden formar un anillo; SO(n)-R1, pudiendo ser n = 0, 1 o 2; -CN; -N02, arilo o heteroarilo;

R4 = F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COX;

en donde X = OR1, SR1, NR2R2, estando R2 definido como R2 y pudiendo ser Igual o distinto de R2, preferentemente F o Cl, particularmente 2-F;

n = 1 - 4, preferentemente 1 - 2, particularmente 1;

R5 = H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido,

caracterizado porque se hace reaccionar una mezcla de una anilina (compuesto de la fórmula Q):

en la que los restos R4, n y R5 se definen como en la fórmula (4), con un tloéter (compuesto de la fórmula W):

en la que los restos R1, R2 y R3 se definen como en la fórmula (4), en presencia de cloruro de sulfurllo (S02CI2) como agente de cloración y un disolvente orgánico a una temperatura de reacción en el intervalo de entre -60 y -10 °C, particularmente entre -50 y -20 °C, para dar el compuesto de la fórmula (4).

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en disolventes de ásteres seleccionados del grupo constituido por acetatos de alquilo C1-C6 y acetatos de cicloalquilo, propionatos de alquilo C1-C6 y de cicloalquilo, n-butlratos, iso-butiratos, pentanoatos y hexanoatos y ciclopentanoatos y ciclohexanoatos de alquilo C1- C6 y de cicloalquilo o en mezclas de los mismos o en mezclas con otros disolventes.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque para obtener un buen rendimiento del producto se añade hasta 1 equivalente de agente de cloración a una mezcla de un equivalente del tioéter (W) y de 2,0 a 5,0 equivalentes de la anilina (Q).

4. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque se añade una cantidad parcial de la anilina de entre el 1 y el 99 % en peso de la cantidad total de anilina de forma separada de, pero simultánea o parcialmente simultánea con, el agente de cloración.

5. Procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque se renuncia a la adición de una amina terciaria adicional.

6.

Procedimiento de preparación de compuestos de las fórmulas (7) y (8):

en las que significan

R1 = alquilo C1-C6, alquilo sustituido, arllo o arllo sustituido, preferentemente alquilo C1-C4;

R2 = H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido;

R4 = F, Cl, Br, I, CF3, CN, N02, COX;

en donde X = OR1, SR1, NR2R2, estando R2 definido como R2 y pudiendo ser igual o distinto de R2, preferentemente F o Cl, particularmente 2-F;

n = 1 - 4, preferentemente 1 - 2, particularmente 1;

R5 = H, alquilo C1-C6 o alquilo sustituido;

R6 = alquilo C1-C6 o alquilo sustituido, preferentemente alquilo C1-C4 o OH; en el que se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (4):

<4>

con las definiciones mencionadas anteriormente de los restos R1, R2, R4, n y R5 y en la que R3 significa un grupo atractor de electrones o activador seleccionado de -CO-R1; - CO-X, en el que X = OR1, SR1, NR2R2, en el que R2 se define como R2 y puede ser igual o distinto a R2; R2 y R2 pueden formar un anillo; SO(n)-R1, pudiendo ser n = 0, 1 o 2; -CN; -NO2, arilo o heteroarilo, preparados según un procedimiento según una de las reivindicaciones 1 a 5;

sin aislamiento de los compuestos de la fórmula (4), dado el caso en presencia de un catalizador de ácidos, para dar el indol de la fórmula (7) o el oxindol de la fórmula (8),

en el que el compuesto (4) se prepara haciendo reaccionar una mezcla de una anilina de la fórmula Q

(R4)

en la que los restos R4, n y R5 se definen como en la fórmula (4), con un tioéter (compuesto de la fórmula W):

R2

H

R3

(W) t

en la que los restos R1, R2 y R3 se definen como en la fórmula (4), en presencia de cloruro de sulfurilo y un disolvente orgánico a una temperatura de reacción en el intervalo de entre -60 y -10 °C, particularmente entre -50 y - 20 °C, para dar el compuesto de la fórmula (4).