Procedimiento para la preparación de poliheterociclos nitrogenados catalizado por compuestos de hierro.

Procedimiento para la preparación de poliheterociclos nitrogenados catalizado por compuestos de hierro.

La invención describe un nuevo procedimiento para la preparación de poliheterociclos nitrogenados de fórmula (I), por reacción tándem de acoplamiento/doble heterociclación de una amina orto-funcionalizada de fórmula (II) y un ácido alquinoico de fórmula (III) catalizada por un compuesto de hierro, tal como Fe (0), una sal o un complejo de Fe(II) o Fe(III), en ausencia de disolvente o empleando un disolvente apolar o un disolvente polar aprótico, y opcionalmente en presencia de un derivado de piridina.

PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE POLIHETEROCICLOS NITROGENADOS CATALIZADO POR COMPUESTOS DE HIERRO

Campo de la invención La presente invención se enmarca dentro del sector químico y/o farmacéutico. En concreto, la invención se refiere a un procedimiento que concierne a la síntesis regioselectiva de poliheterociclos nitrogenados por reacción de un ácido alquinoico y una amina orto funcionalizada a través de un proceso tándem de acoplamiento/doble heterociclación catalizada por un compuesto de hierro y opcionalmente además en presencia 10 de un derivado de piridina.

Antecedentes de la invención La síntesis eficiente de heterociclos nitrogenados policíclicos suscita gran interés en el ámbito académico e industrial debido a que dichos compuestos son unidades estructurales presentes en multitud de productos 15 naturales y sintéticos con interesantes propiedades biológicas y farmacológicas. Debido a la gran diversidad y relativa complejidad de los compuestos poliheterocíclicos nitrogenados, los métodos de síntesis existentes son muy variados, generalmente específicos para cada tipo de estructura y, en la mayoría de los casos, consisten en rutas sintéticas de varias etapas. En los últimos años, sin embargo, las metodologías basadas en reacciones en cascada de alquinos catalizadas por metales de transición han demostrado ser una opción muy atractiva para 20 llevar a cabo la preparación de dichas estructuras ya que, además de presentar las ventajas asociadas a todos los métodos catalíticos, evitan la pérdida de tiempo y de dinero que conllevan las operaciones de aislamiento y purificación de intermedios necesarias en las síntesis por pasos.

En este contexto, se han preparado heterociclos nitrogenados fusionados a través de reacciones en cascada de alquinos catalizadas por compuestos de cobre [Verma, A. K.; Kesharwani, T. ; Singh, J.; Tandon, V.; Larock, R. 25 C. Angew. Chem. Int. Ed. 2009, 48, 1138; Ohta, Y.; Kubota, Y.; Watabe, T.; Chiba, H.; Oishi, S.; Fujii, N.; Ohno, H. J. Org. Chem. 2009, 74, 6299; Ohta, Y.; Chiba, H.; Oishi, S.; Fujii, N.; Ohno, H. Org. Lett. 2008, 10, 3535; Ohno, H.; Ohta, Y.; Oishi, S.; Fujii, N. Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 46, 2295].

Asimismo, se han descrito metodologías con este mismo objetivo que emplean catalizadores de paladio [Liu, J.; Zhang, Y.; Li, G.; Roschangar, F.; Farina, V.; Senanayake, Ch. H.; Lu, B. Z. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 2667; 30 Chernyak, D.; Gevorgyan, V.; Chernyak, D. Org. Lett. 2010, 12, 5558]. Compuestos de oro han demostrado ser eficientes en dicho tipo de procesos, en solitario [Feng, E.; Zhou, Y.; Zhang, D.; Zhang, L.; Sun, H.; Jiang, H.; Liu, H. J. Org. Chem. 2010, 75, 3274; Patil, N. T.; Mutyala, A. K.; Lakshmi, P. G. V. V.; Gajula, B.; Shridhar, B.; Pottireddygar y , G. R.; Rao, T. P. J. Org. Chem. 2010, 75, 5963; Zhou, Y.; Zhai, Y.; Ji, X.; Liu, G.; Feng, E.; Ye, D.; Zhao, L.; Jiang, H.; Liu, H. Adv. Synth. Catal. 2010, 352, 373], o en combinación con especies de otros 35 metales tales como iterbio [Wang, X.; Dong, Sh.; Yao, Zh.; Daka, Ph.; Hong, W.; Xu, Z. Org. Lett. 2014, 16, 22] o plata [Ji, X.; Zhou, Y.; Wang, J.; Zhao, L.; Jiang, H.; Liu, H. J. Org. Chem. 2013, 78, 4312; Zhou, Y.; Li, J.; Ji, X.; Zhou, W.; Zhang, X.; Qian, W.; Jiang, H.; Liu, H. J. Org. Chem. 2011, 76, 1239].

Otros metales han sido utilizados puntualmente en este tipo de metodologías. Así, Patil y colaboradores han llevado a cabo la síntesis de pirroloquinoxalinas, indoloquinoxalinas, indoloquinolinas y tetrahidroquinazolinonas 40 empleando un catalizador de platino [Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Shinde, V. S.; Sridhar, B. J. Org. Chem. 2010, 75, 3371; Patil, N. T.; Kavthe, R. D.; Raut, V. S.; Shinde, V. S.; Sridhar, B. J. Org. Chem. 2010, 75, 1277]. De igual forma, compuestos de bismuto y plata han sido utilizadas en la síntesis de pirroles fusionados a partir de o-alquinilanilinas [Wang, L.; Fan, R. Org. Lett. 2012, 14, 3596]. Recientemente, Wang y colaboradores han publicado la síntesis de indoloquinazolinas a través de una reacción dominó de hidroaminación-ciclación de 45 alquinos catalizada por bromuro de zinc [Xu, M.; Xu, Ke.; Wang, Sh.; Yao, Z. J. Tetrahedron Lett. 2013, 54, 4675].

Las secuencias mencionadas comienzan en la mayoría de los casos con el ataque de un nucleófilo al alquino. Patil y colaboradores han demostrado recientemente que es posible acceder a gran variedad de estructuras poliheterocíclicas variando únicamente los grupos funcionales presentes en la especie nucleófila que se adiciona 50 al alquino, si el método desarrollado es lo suficientemente versátil. De esta forma, dichos autores han preparado una librería de heterociclos diversos con 4, 5, 6 e incluso 7 ciclos fusionados por reacción de ácidos alquinoicos y nucleófilos catalizada por un complejo de oro [Patil, N. T.; Shinde V. S.; Sridhar, B. Angew. Chem. Int. Ed. 2013, 52, 2251].

La síntesis de poliheterociclos nitrogenados a partir de alquinos y a través de reacciones dominó catalizada por 55 metales de transición presenta por tanto muchas ventajas respecto a otras vías sintéticas. Sin embargo, hasta la fecha, todos los métodos de síntesis basados en esta estrategia conllevan el uso de complejos o sales de metales de toxicidad elevada y/o de alto coste y, en consecuencia, las desventajas de carácter medioambiental y económico asociadas a ellos. En definitiva, continúa existiendo en el estado de la técnica la necesidad de un procedimiento eficiente para la preparación de dichos compuestos que sea mediado por catalizadores metálicos 60 de bajo coste y mínima toxicidad.

En este sentido, la catálisis mediante compuestos de hierro ha emergido como una alternativa ventajosa al uso de catalizadores de metales preciosos y otros metales de transición convencionales. A diferencia de los anteriores, el hierro es uno de los metales más abundantes de la corteza terrestre, es barato, fácilmente accesible y relativamente no toxico. [Enthaler, K. Junge, M. Beller, Angew. Chem. Int. Ed. 2008, 47, 3317; Iron 65 Catalysis in Organic Chemistr y : Reactions and Applications; Plietker, B., Ed.; Wiley-VCH: Weinheim, 2008;

Sherr y , B. D.; Fürstner Acc. Chem. Res. 2008, 41, 1500; Correa, A.; García Mancheño, O.; Bolm, C. Chem. Soc. Rev. 2008, 37, 1108; Czaplik, W. M.; Mayer, M.; Cvengros, J.; Jacobi, A. ChemSusChem 2009, 2, 396; Bolm, C. Nat. Chem. 2009, 1, 420; Sun, Ch. L.; Li, B. J.; Shi, Z. J. Chem Rev. 2011, 111, 1293; Sun, X.; Huang, X.; Sun, Ch. Curr. Inorg. Chem. 2012, 2, 64; Gopalaiah, K. Chem. Rev. 2013, 113, 3248.]

Sales y complejos de hierro han sido utilizados en procesos de índole diversa para la síntesis de heterociclos. 5 Así, por ejemplo, se ha empleado hierro o sales de hierro en la síntesis de compuestos nitrogenados como quinazolinonas [véase por ejemplo, Zhou, Y. R.; Shen, Q.; Le Bescont, J.; Ermolenko, L.; Al-Mourabit, A. Org. Lett 2013, 15, 6218; Li, J. X. RCS Adv. 2014, 4, 6484; Nguyen, T. B.], indoles [véase por ejemplo, Cantagrel, G.; Carné-Carnavalet, B.; Meyer, Ch.; Cossy, J. Org. Lett. 2009, 11, 4262; Lamar, A. A.; Nicholas, K. M. Tetrahedron 2009, 3829; Nguyen, Q.; Nguyen, T.; Driver, T. G. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 620], benzimidazoles [véase por 10 ejemplo, Nguyen, T. B.; Ermolenko, L.; Al-Mourabit, A. J. Am. Chem. Soc. 2013, 135, 118; Kumar, T. B.; Sumanth, Ch.; Rao, A. V. D.; Kalita, D.; Rao, M. S.; Sekhar, K. B. Ch.; Kumar, K. Sh.; Pal, M. RCS Adv. 2012, 2, 11510], pirrolidinas [Carballo, R. M.; Purino, M.; Ramírez, M. A.; Martin, V. S.; Padr_on, J. I. Org. Lett. 2010, 12, 5334; Lin, A.; Zhang, Z. W.; Yang, J. Org. Lett. 2014, 16, 386], succinimidas [Driller, K. M.; Klein, H.; Jackstell, R.; Beller, M. Angew. Chem Int. Ed. 2009, 48, 6041], quinolinas [Rohlmann, R.; Stopka, T.; Richter, H.; García 15 Mancheño, O. J. Org. Chem. 2013, 68, 2050] o piridonas [Sengupta, T.S.; Gayen, K. S.; Pandit, P.; Maiti, D. K. Chem. Eur. J. 2012, 18, 1905]. Compuestos de dicho metal han sido utilizados también en la preparación de heterociclos oxigenados como furanos [véase por ejemplo, Li, Ch. H.; Yuan, G. Q.; Zheng, J. H.; He, Z. J.; Qi, Ch. R.; Jiang, H. F. Tetrahedron 2011, 67, 4202; Cao, H.; Zhan, H.; Wu, J.; Zhong, H.; Lin, Y.; Zhang, H. Eur. J. Org. Chem. 2012, 2318], piranos [Miranda, P. O.; Díaz, D. D.; Ramírez, M. A.; Martín, V. S. J. Org. Chem. 2005, 20 70, 57] o benzoxazoles [Bonnamour, J.; Bolm, C. Org. Lett. 2008, 10, 2665]. Otro ejemplo de preparación de heterociclos mediada por especies de hierro es el caso de la síntesis de benzotiofenos a partir de 1, 3-dicetonas y ácidos tiosalicílicos llevada a cabo por Che y colaboradores [Chan, Sh. L. F.; Low, K. H.; Yang, Ch.; Hui-Fung, S.; Cheung, H. F.; Che, Ch. M. Chem. Eur. J. 2011, 17, 4709].

En este contexto, compuestos de hierro, en solitario o en combinación... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de poliheterociclos nitrogenados de fórmula (I) :

donde

A1 es un ciclo areno o un ciclo heteroareno fusionado al anillo nitrogenado opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes iguales o diferentes, seleccionados de entre alquilo, arilo, alcoxi, halógeno, nitro y ciano; 10

A2 es NH, N-alquilo, N-arilo, S, CO2, CONH, CSNH, SO3 o SO2NH;

R1 es H, alquilo, alcoxi o arilo donde opcionalmente el arilo está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de entre alquilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano;

donde el anillo de 2-pirrolidinona se encuentra opcionalmente fusionado a un ciclo A3 , 15

en cuyo caso A3 es un hidrocarburo cíclico alifático o un ciclo areno, opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, arilo, alcoxi, halógeno, nitro y ciano; y a y b son, iguales o diferentes, el entero 0 ó 1;

que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula (II) : 20

donde A1, A2, a y b tienen el mismo significado mencionado anteriormente, 25

con un ácido carboxílico de fórmula (III)

que presenta, opcionalmente un ciclo A3 , teniendo A3 y R1 el mismo significado mencionado anteriormente,

en presencia de un compuesto de hierro

y en ausencia de disolvente o empleando un disolvente apolar o un disolvente polar aprótico.

2. Un procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de hierro es Fe (0) en polvo, 35 una sal o complejo de Fe (II) o una sal o complejo de Fe (III) .

3. Un procedimiento según la reivindicación 2, caracterizado porque el compuesto de hierro es una sal de Fe (II) o de Fe (III) .

4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en el que la sal de Fe (II) o (III) , es bromuro de Fe (II) o cloruro de Fe (III) hexahidratado, preferiblemente bromuro de Fe (II) .

5. Un procedimiento según la reivindicación 1, que se realiza en presencia de un derivado de piridina de fórmula (IV)

donde los sustituyentes R2-R6 son iguales o distintos entre sí y seleccionados de entre alquilo, arilo, alcoxi y 5 dialquilamino de fórmula -NRR, donde ambos sustituyentes R y R iguales o diferentes entre sí, son grupos alquilo.

6. Un procedimiento según la reivindicación 5, en el que el derivado de piridina es un compuesto de fórmula (IV) donde R2-R6 son iguales o distintos entre sí y se seleccionan entre hidrógeno y dialquilamino. 10

7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en el que el derivado de fórmula general (IV) es piridina.

8. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula general (I) obtenido A1 es un anillo de piridina o un benceno. 15

9. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula general (I) obtenido A2 es NH, N-alquilo o N-arilo, y más preferentemente NH, N-metilo, o N-fenilo o A2 es S, CO2, CONH, o SO2NH.

10. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula general (I) obtenido A3 es un grupo arilo opcionalmente sustituído con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo, arilo, alcoxi, halógeno, nitro o ciano.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que A3 es un grupo orto-fenileno. 25

12. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que en el compuesto de fórmula general (I) obtenido, no existe el anillo opcional A3.

13. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula 30 general (I) obtenido, R1 es H, un grupo alquilo o arilo.

14. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que R1 es metilo.

15. Procedimiento según la reivindicación 13, en el que R1 es fenilo. 35

16. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en el compuesto de fórmula general (I) obtenido, a y b son el entero 0 ó 1, preferiblemente a es el entero 0 y b es el entero 0 ó 1.

17. Procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que el compuesto de fórmula 40 general (I) obtenido se selecciona del grupo formado por:

[1.

3. Metil-2, 3, 3a, 4-tetrahidropirrolo[2, 1-b]quinazolin-1 (9H) -ona [2.

3. Bencil-2, 3, 3a, 4-tetrahidropirrolo[2, 1-b]quinazolin-1 (9H) -ona [3.

3. Etil-2, 3, 3a, 4-tetrahidropirrolo[2, 1-b]quinazolin-1 (9H) -ona 45

[4.

3. Metil-2, 3, 3a, 4-tetrahidropirrolo[1, 2-a]quinazolin-1, 5-diona [5.

4. Metil-4b, 5-dihidroisoindolo[1, 2-b]quinazolin-12 (10H) -ona [6.

6. Metil-6, 6a-dihidroindolo[2, 1-a][1, 3]quinazolin-5, 11-diona [6.

3. Metil-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-1H- pirrolo[1, 2-a]benzimidazol-1-ona [7] 3a, 4-Dimetil-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-1H-benzo[d]pirrolo[1, 2-a]imidazol-1-ona 50

[8.

3. Metil-4-fenil-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-1H-benzo[d]pirrolo[1, 2-a]imidazol-1-ona [9.

8. Metil-7, 8, 8a, 9-tetrahidro-6H-pirrolo[1', 2':1, 2]imidazo[4, 5-b]piridin-6-ona [10.

3. Metil-3, 3a-dihidro-1H-benzo[d]pirrolo[2, 1-b][1, 3]oxazino-1, 5 (2H) -diona [11.

6. Metil-5H-benzo[4, 5][1, 3]oxazino[2, 3-a]isoindolo-5, 11 (6aH) -diona [12.

3. Metil-3, 3a-dihidrobenzo[d]pirrolo[2, 1-b]tiazol-1 (2H) -ona 55

[13.

4. Metilbenzo[4, 5]tiazolo[2, 3-a]isoindol-11 (4bH) -ona [14.

3. Metil-2, 3, 3a, 4-tetrahidro-1H-benzo[e]pirrolo[2, 1-c][1, 2, 4]tiadiazin-1-ona-5, 5-dióxido