Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;

en la que :

X es CH o N;

Y es H, ciano, halógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;

Z es CR4 o N;

L es O o S;

R1, R2, R3 y R4 son cada uno independientemente H, hidroxi, halógeno, alquilo C1-3 o haloalquilo C1-3;

cada R5 es independientemente hidroxi, alcoxi C1-4, flúor, alquilo C1-4, hidroxi-alquilo C1-4, alcoxi C1-4-alquilo C1-4 o fluoroalquilo C1-4;

A es alquilo C1-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-10, arilo C6-10 o heteroarilo C1-10; cada uno opcionalmente sustituido con p sustituyentes R7 30 independientemente seleccionados; en la que p es 1, 2, 3, 4 ó 5;

cada R7 está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10, heteroaril C1-10-alquilo C1-4, -ORa, -SRa, -S(≥O)Rb, -S(≥O)2Rb, -S(≥O)2NReRf, -C(≥O)Rb, -C(≥O)ORa, -C(≥O)NReRf, -OC(≥O)Rb, - OC(≥O)NReRf, -NReRf, -NRcC(≥O)Rd, -NRcC(≥O)ORd, -NRcS(≥O)2Rd y -NRcS(≥O)2NReRf; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril C1-10-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rg independientemente seleccionados; cada Ra, Rc, Rd, Re y Rf está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10- alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril C1-10-alquilo C1-4; en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril C1-10-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rb está seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10-alquilo C1-4, arilo C6- 10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril C1-10-alquilo C1-4; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-10-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10- alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-10-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril C1-10-alquilo C1-4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rg independientemente seleccionados;

cada Rg está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7, heteroaril C1-7-alquilo C1-3, -ORa1, -SRa1, -S(≥O)Rb1, - S(≥O)2Rb1, -S(≥O)2NRe1Rf1, -C(≥O)Rb1, -C(≥O)ORa1, -C(≥O)NRe1Rf1, -OC(≥O)Rb1, -OC(≥O)NRe1Rf1, -NRe1Rf1, - NRc1C(≥O)Rd1, -NRc1C(≥O)ORd1, -NRc1S(≥O)2Rd1 y -NRc1S(≥O)2NRe1Rf1; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7- alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh independientemente seleccionados;

cada Ra1, Rc1, Rd1, Re1 y Rf1 está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7- alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-3; en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh 65 independientemente seleccionados;

cada Rb1 está seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo

cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-3; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril C1-7-alquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rh independientemente 5 seleccionados;

cada Rh está seleccionado independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, amino, alquil C1-4-amino, di-alquil C1-4-amino, tio, alquiltio C1-6, alquil C1-6-sulfinilo, alquil C1- 6-sulfonilo, carbamilo, alquil C1-6-carbamilo, di(alquil C1-6)carbamilo, carboxi, alquil C1-6-carbonilo, alcoxi C1-6- carbonilo, alquil C1-6-carbonilamino, alquil C1-6-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil C1-6-aminosulfonilo, di(alquil C1-6)aminosulfonilo, aminosulfonilamino, alquil C1-6-aminosulfonilamino, di(alquil C1-6)aminosulfonilamino, aminocarbonilamino, alquil C1-6-aminocarbonilamino y di(alquil C1-6)aminocarbonilamino;

m es 0, 1 ó 2;

n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y

r es 1, 2 ó 3.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíciicas, además de sus composiciones y métodos de uso, que modulan la actividad de clnasas de Janus (JAK) y son útiles en el tratamiento de enfermedades relacionadas con la actividad de JAK que Incluyen, por ejemplo, trastornos Inflamatorios, trastornos autoinmunitarios, cáncer y otras enfermedades.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Las proteínas cinasas (PK) regulan diversos procesos biológicos que Incluyen crecimiento celular, supervivencia, diferenciación, formación de órganos, morfogénesis, neovascularlzaclón, reparación de tejido y regeneración, entre otros. Las proteínas cinasas también desempeñan funciones especializadas en un montón de enfermedades humanas que incluyen cáncer. Las citocinas, polipéptldos de bajo peso molecular o glucoproteínas, regulan muchas rutas que participan en la respuesta inflamatoria del huésped a septicemia. Las citocinas influyen en la diferenciación, proliferación y activación celular, y pueden modular tanto respuestas pro-inflamatorias como antiinflamatorias para permitir que el huésped reaccione apropiadamente a patógenos. La señalización de una amplia variedad de citocinas implica la familia de cinasas de Janus (JAK) de proteínas tirosina cinasa y transductores de señales y activadores de la transcripción (STAT). Hay cuatro JAK de mamífero conocidas: JAK1 (cinasa de Janus-1), JAK2, JAK3 (también conocida como cinasa de Janus, leucocito; JAKL; y L-JAK), y TYK2 (proteina tirosina cinasa 2).

Las respuestas inmunitarias e inflamatorias estimuladas por citocinas contribuyen a la patogénesis de enfermedades: patologías tales como inmunodeficiencia combinada grave (IDCG) surgen de la supresión del sistema inmunitario, mientras que una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactiva o inapropiada contribuye a la patología de enfermedades autolnmunitarias (por ejemplo, asma, lupus eritematoso sistèmico, tiroiditis, miocarditis), y enfermedades tales como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng y col. (2000) Arthritis Res 2(1): 16-32).

Las deficiencias en la expresión de JAK están asociadas a muchos estados de enfermedad. Por ejemplo, ratones Jak1-/- son enanos al nacer, dejar de mamar y mueren perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz y col. (1998) Celi 93(3): 373-83). Los embriones de ratón Jak2-/- son anémicos y mueren aproximadamente el día 12,5 poscoital debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva.

Se cree que la ruta de JAK/STAT, y en particular las cuatro JAK, desempeñan una función en la patogénesis de respuesta asmática, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, bronquitis y otras enfermedades inflamatorias relacionadas de las vías respiratorias inferiores. Múltiples citocinas que señalizan mediante JAK se han ligado a enfermedades/afecciones inflamatorias de las vías respiratorias superiores, tales como aquellas que afectan la nariz y los senos (por ejemplo, rinitis y sinusitis) tanto si hay reacciones clásicamente alérgicas como si no. La ruta de JAK/STAT también participa en enfermedades/afecciones inflamatorias del ojo y respuestas alérgicas crónicas.

La activación de JAK/STAT en cánceres puede producirse por la estimulación de citocinas (por ejemplo, IL-6 o GM- CSF) o por una reducción en los supresores endógenos de la señalización de JAK tales como SOCS (señalización de supresores o citocinas) o PIAS (inhibidor de proteínas de STAT activado) (Boudny, V. y Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). La activación de la señalización de STAT, además de otras rutas aguas abajo de JAK (por ejemplo, Akt) se ha correlacionado con mal pronóstico en muchos tipos de cáncer (Bowman, T. y col., Oncogene 19:2474-2488, 2000). Niveles elevados de citocinas circulantes que señalizan mediante JAK/STAT desempeñan una función causal en caquexia y/o fatiga crónica. Como tal, la inhibición de JAK puede ser beneficiosa para pacientes con cáncer por motivos que van más allá de la posible actividad antitumoral.

La tirosina cinasa JAK2 puede ser beneficiosa para pacientes con trastornos mieloproliferativos, por ejemplo, policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM) (Levin y col., Cáncer Celi, voi. 7, 2005: 387-397). La inhibición de la cinasa JAK2V617F disminuye la proliferación de células hematopoyéticas, sugiriendo JAK2 como una posible diana para la inhibición farmacológica en pacientes con PV, TE y MMM.

La inhibición de las JAK puede beneficiar a pacientes que padecen trastornos inmunitarios de la piel tales como psoriasis, y sensibilización de la piel. Se cree que el mantenimiento de la psoriasis depende de varias citocinas inflamatorias, además de diversas quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113:1664-1675), muchas de las cuales señalizan mediante JAK (Adv Pharmacol. 2000; 47:113-74).

Por consiguiente, se buscan ampliamente inhibidores de cinasas de Janus o cinasas relacionadas. Por ejemplo, ciertos Inhibidores de JAK, que incluyen pirrolopiridina y pirrolopirimidinas, se informan en el n° de serie de EE UU.

11/637.545 presentado el 12 de diciembre de 2006, documentos WO 2007/070514 y WO 2007/117494.

Así, se necesitan continuamente agentes nuevos o mejorados que inhiban cinasas tales como JAK para desarrollar productos farmacéuticos nuevos y más eficaces que tienen como objetivo el aumento o supresión de las rutas inmunitarias e inflamatorias (tales como agentes inmunosupresores para trasplantes de órganos), además de agentes para la prevención y tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, enfermedades que implican una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eccema), alergias, cáncer (por ejemplo, próstata, leucemia, mieloma múltiple), y algunas reacciones inmunitarias (por ejemplo, erupción cutánea o dermatitis de contacto o diarrea) producidas por otros terapéuticos. Los compuestos de la invención, además de sus composiciones y métodos descritos en el presente documento, están dirigidos hacia estas necesidades y otros fines.

RESUMEN DE LA iNVENCiÓN

La presente invención proporciona, entre otras cosas, compuestos de fórmula I:

en la que X, Y, Z, L, A, R^, n y m, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención proporciona además composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La presente invención proporciona además métodos para modular una actividad de JAK1 que comprende poner en contacto JAK1 con un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad o un trastorno asociado a expresión o actividad de cinasa anormal en un paciente administrando a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad autoinmunitaria, un cáncer, un trastorno mieloproliferativo, una enfermedad infamatoria, una enfermedad de resorción ósea, o rechazo de trasplante de órgano en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I como se describe en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La presente invención también proporciona compuestos de fórmula I como se describe en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se describen en el presente documento para su uso en métodos para tratar enfermedades autoinmunitarias, cáncer, trastornos mieloproliferativos, enfermedades infamatorias, una enfermedad de resorción ósea, o rechazo de trasplante de órgano.

La presente invención proporciona además compuestos de fórmula I como se describe en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para su uso en métodos para modular una JAK1.

La presente invención también proporciona usos de compuestos de fórmula I como se describen en el presente documento, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de medicamentos para su uso en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias, cáncer, trastornos mieloproliferativos, enfermedades infamatorias, una enfermedad de resorción ósea, o rechazo de trasplante de órgano.

La presente invención proporciona además usos... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que :

Xes CH o N;

Y es H, clano, halógeno, alquilo C1.3 o haloalquilo C1.3;

Z es CR" o N;

L es O o S;

R\ R^, R^ y R" son cada uno independientemente H, hidroxi, halógeno, alquilo C1.3 o haloalquilo C1.3;

cada R^ es Independientemente hidroxi, alcoxl C1-4, flúor, alquilo Ci^, hidroxi-alquilo C1.4, alcoxi Ci.4-alquilo C1.4

o fluoroalqullo C1.4;

A es alquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2.10, arilo C6-10 o heteroarilo C1.10; cada uno opclonalmente sustituido con p sustituyentes R^ independientemente seleccionados; en la que p es 1, 2, 3, 4 ó

5;

cada R^ está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1.4, heterocicloalquilo C2.10, heterocicloalquil C2-io-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1-4, heteroarilo C1.10, heteroaril Ci-io-alquilo C1.4, -OR^, -SR^, -S(=0)R", -S(=0)2R", -S(=0)2NR^R\ -C(=0)R", -C(=0)OR^, -C(=0)NR^, -OC(=0)R", - OC(=0)NR^R', -NR^R', -NR'C(=0)R^, -NR'C(=0)OR", -NR^S(=0)2R" y -NR^S(=0)2NR^; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1.4, heterocicloalquilo C2-10, heteroclcloalquil C2-io-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1-4, heteroarilo C1.10 y heteroaril Ci-io-alquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; cada R", R°, R^, R" y R' está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2. 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2.10, heteroclcloalquil C2-10- alqullo C1-4, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1.4, heteroarilo C1-10 y heteroaril Ci.io-alquilo C1.4; en los que dicho alquilo C1-6, alquenllo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1.4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-io-alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1.4, heteroarilo C1.10 y heteroaril Ci.io-alquilo C1-4 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-io-alquilo C1-4, arilo Celo, aril C6-io-alquilo C1.4, heteroarilo Ci-ioy heteroaril Ci-io-alquilo C1.4; en el que dicho alquilo C1.6, alquenilo C2- 6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-10- alquilo C1-4, arilo C6-10, aril C6-io-alquilo C1-4, heteroarilo C1-10 y heteroaril Ci-io-alquilo C1.4 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; cada R9 está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1.3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1.3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7, heteroaril Ci-7-alquilo C1.3, -OR"\ -SR^, -S(=0)R^ , - S(=0)2R"\ -S(=0)2NR°V\ -C(=0)R"\ -C(=0)0R^, -C(=0)NR^R", -OC(=0)R"\ -OC(=0)NR°V\ -NR^R", - NR^C(=0)R^, -NR^C(=0)OR^, -NR^S^O^R*" y -NR^S(=0)2NR^R"; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1.3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7- alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C%7y heteroaril Ci-7-alquilo C1.3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R" independientemente seleccionados;

cada R^, R^, R^, R^ y R" está seleccionado independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1.3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7- alquilo C1-3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1-7 y heteroaril Ci-7-alquilo C1.3; en los que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1.3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1.3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1.7 y heteroaril Ci-7-alquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado independientemente de alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6,

cicloalquilo C3-7, cicloalquil C3-7-alquilo C1-3, heterocicloalquilo C2-7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1.3, fenilo, fenil-alquilo C1-3, heteroarilo C1.7 y heteroaril Ci-7-alqu¡lo C1.3; en el que dicho alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3.7, cicloalquil C3-7-alquilo 1.3, heterocicloalquilo C2.7, heterocicloalquil C2-7-alquilo C1.3, fenilo, fenil-alquilo C1.3, heteroarilo C1-7 y heteroaril Ci-7-alquilo C1-3 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos independientemente seleccionados;

cada está seleccionado independientemente de ciano, halógeno, hidroxi, alquilo C1.4, haloalquilo C1.4, alcoxi C1.4, haloalcoxi C1.4, amino, alquil Ci ^-amino, di-alquil Ci.4-amino, tio, alquiltio C1.6, alquil Ci e-sulfinilo, alquil C1. 6-sulfonilo, carbamilo, alquil Ci.6-carbamilo, di(alquil Ci-6)carbamilo, carboxi, alquil Ci-6-carbonilo, alcoxi C1-6- carbonilo, alquil Ci-6-carbonilamino, alquil Ci-6-sulfonilamino, aminosulfonilo, alquil Ci.6-aminosulfonilo, di(alquil Ci-6)aminosulfon¡lo, aminosulfonilamino, alquil Ci-6-aminosulfonilamino, di(alquil Ci-6)aminosulfon¡lam¡no, aminocarbonilamino, alquil Ci.6-aminocarbonilam¡no y di(alquil Ci-6)aminocarbonilam¡no; m es 0, 1 ó 2; n es 0, 1, 2, 3 ó 4; y r es 1, 2 ó 3.

2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que X es N.

3. El compuesto de la reivindicación 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Z es N.

4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es O.

5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Y es ciano.

6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R\ R^, R^ y R" son cada uno H.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R^ es flúor.

8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que n es 0 ó 1.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que r es 1.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a) A es fenilo, un anillo de heteroarilo de 5 miembros, o un anillo de heteroarilo de 6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, 4 ó 5 sustituyeles R^ independientemente seleccionados; o

b) A es fenilo; que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles R^ independientemente seleccionados.

12. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada R^ está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, - C(=0)R^ y -C(=0)NR"R'; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados.

13. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:

a)

Xes N;

Z es N;

L es O;

R\ R^ y R^ son cada uno H; cada R° es flúor;

A es cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C2-10, arilo C6-10 o heteroarilo C1-10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles R^ independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-10, cicloalquil C3-io-alquilo C1-4, heterocicloalquilo C2-10, heterocicloalquil C2-io-alquilo C1.4, -

OR", -SR", -S(=0)R", -S(=0)2R", -S(=0)zNR^R', -C(=0)R", -C(=0)0R", -C(=0)NR^R', -0C(=0)R", - 0C(=0)NR^R', -NR"R', -NR°C(=0)R^, -NR'C(=0)0R^, -NR'S(=0)2R^ y -NR'S(=0)2NR"R'; en el que dicho alquilo Ci-6, clcloalqullo C3-10, clcloalqull Cuo-alqullo C1.4, heteroclcloalqullo C2-10, heteroclcloalqull C2-10- alqullo C1.4 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada RS está seleccionado Independientemente de halógeno, clano, alquilo C1-6, haloalqullo C1.6, clcloalqullo C3.7, heteroclcloalqullo C2.7, -OR^, -S(=0)2R"\ -S(=0)zNR^R'\ -C(=0)R"\ -C(=0)0R^, - C(=0)NR°V, -0C(=0)R"\ -OC(=0)NR^R''', -NR^R'\ -NR^C(=0)R^, -NR^C(=0)0R^, -NR^S(=0)2R^ y -NR^S(=0)2NR^R^; en el que dicho alquilo C1.6, clcloalqullo C3-7 y heteroclcloalqullo C2-7 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados; cada R", R°, R^ y R^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 y heteroclcloalqullo C2-7, en el que dicho alquilo C1.6, clcloalqullo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado Independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heteroclcloalqullo C2-7; en el que dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están opclonalmente sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados; cada R' está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1.,' cada R^, R°

clcloalqullo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7; en los que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; y

cada R^ está seleccionado Independientemente de alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7; en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1-6; m es 1;

n es 0, 1 ó 2; y r es 1; o

R^ y R^^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6,

b)

Xes N;

Zes N;

L es O;

R\ R^ y R^ son cada uno H; cada R^ es flúor;

A es arllo C6-10 o heteroarllo C1.10, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles R^ Independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, -OR^, -

S(=0)2R", -S(=0)2NR^R', -C(=0)R", -C(=0)OR^ y -C(=0)NR^; en el que dicho alquilo C1-6 está

opclonalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada Rs está seleccionado Independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6,

heteroclcloalqullo C2-7, -OR^, -C(=0)NR^R^ y -NR^R^; en el que dicho alquilo y heterocicloalquilo

C2-7 están opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R" y R^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y

heteroclcloalqullo C2-7; en los que dicho alquilo C1.6, clcloalqullo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están

opclonalmente sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de alquilo C1.6, haloalqullo C1-6, cicloalquilo C3-7 y

heteroclcloalqullo C2-7; en el que dicho alquilo C1.6, clcloalqullo C3-7 y heteroclcloalqullo C2-7 están

opclonalmente sustituidos por 1,2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R' está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1.6;

cada R^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1.6, haloalqullo C1-6, clcloalqullo C3-7 y heteroclcloalqullo C2-7, en el que dicho alquilo C1.6, clcloalqullo C3-7 y heteroclcloalqullo C2-7 están cada uno opclonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados; cada R^ está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1.6; m es 1;

n es 0, 1 ó 2; y r es 1; o

c)

Xes N;

Zes N;

L es O;

Y es ciano,

R\ R^ y R^ son cada uno H; cada R^ es flúor;

A es arilo Ü6-io, opcíonalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles independientemente seleccionados;

cada está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, - C(=0)R^ y -C(=0)NR"R^; en el que dicho alquilo C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos Rs independientemente seleccionados;

cada R9 está seleccionado independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1.6, heterocicloalquilo C2.7, -

C(=0)NR^R" y -NR^R"; en el que dicho alquilo C1.6 y heterocicloalquilo C2-7 están opcionalmente

sustituidos con 1 ó 2 grupos R^ independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado independientemente de halógeno, alquilo C1.4 y alcoxi C1.4;

cada R^ está seleccionado independientemente de H, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y

heterocicloalquilo C2-7, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3.7 y heterocicloalquilo C2.7 están cada

uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados;

cada R' está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6;

cada R'' está seleccionado independientemente de alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.7 y

heterocicloalquilo C2.7; en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2.7 están

opcionalmente sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3-7 y

heterocicloalquilo C2.7, en el que dicho alquilo Cí e, cicloalquilo C3.7 y heterocicloalquilo C2.7 están cada

uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados;

cada R' está seleccionado independientemente de H y alquilo C1.6;

m es 1;

n es 0 ó 1; y

r es 1; o

d)

Xes N;

Zes N;

L es O;

Y es ciano;

R\ R^ y R^ son cada uno H; cada R^ es flúor;

A es fenilo, opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyeles R^ independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, - C(=0)R^ y -C(=0)NR"R'; en el que dicho alquilo C1.6 está opcíonalmente sustituido con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de halógeno, daño, alquilo C1-6, heterocicloalquilo C2-7, -

C(=0)NR^R^ y -NR^R^; en el que dicho alquilo C1.6 y heterocicloalquilo C2-7 están opcíonalmente

sustituidos con 1 ó 2 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de halógeno, alquilo Ci-4y alcoxi C1-4;

cada R^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1.6, cicloalquilo C3.7 y

heterocicloalquilo C2-7, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están cada

uno opcíonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R' está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1.6;

cada R^ está seleccionado Independientemente de alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y

heterocicloalquilo C2-7; en el que dicho alquilo C1.6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están

opcíonalmente sustituidos por 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de H, alquilo C1.6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y

heterocicloalquilo C2-7, en el que dicho alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C2-7 están cada

uno opcíonalmente sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 grupos R^ Independientemente seleccionados;

cada R^ está seleccionado Independientemente de H y alquilo C1.6;

m es 1;

n es 0 ó 1; y

r es 1.

14. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que: a) dicho compuesto es un compuesto de fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; o

b) dicho compuesto es un compuesto de fórmula III:

III

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

15. Un compuesto de la reivindicación 1, a) seleccionado de:

4-[4-(3,5-d¡fluorofenoxl)p¡ per! dln-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡Ijbutanonitrilo; 4-[4-(3-cloro-5-fluorofenoxl)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ll)-1H-p¡razol-1-¡Ijbutanonitrilo; 4-{4-[3-fluoro-5-(trlfluoromet¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1- ¡Ijbutanonitrilo;

3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]plr¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-4-[4-(3,4,5-tr¡fluorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]plr¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]-4-[4-(2,3,5-tr¡fluorofenoxl)plper¡d¡n-1-¡Ijbutanonitrilo; 3-[((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ll)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-5- fluorobenzonltrllo;

3-[((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-plrazol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡l-5-fluoro-N-

metilbenzamlda;

3-[((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-plrazol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-5-fluoro-N,N-

dimetilbenzamlda;

3-[((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-plrazol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-N-et¡l-5-

fluorobenzamlda;

3-[((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dln-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-N-c¡cloprop¡l-5-

fluorobenzamlda;

3- [((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-ll)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-5-fluoro-N- ¡sopropllbenzamlda;

N-(2-clanoet¡l)-3-[(1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡dln-4-¡l)ox¡]-5-

fluorobenzamlda;

4- {4-[3-fluoro-5-(plrrol¡d¡n-1-¡lcarbon¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡dln-4-¡l)-1H-p¡razol-1- ¡Ijbutanonitrilo;

N-(3-amlno-3-oxoprop¡l)-3-[(1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]propll}p¡per¡d¡n-4-

¡l)oxl]-5-fluorobenzam¡da;

N-(terc-butll)-3-[(1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-5-

fluorobenzamlda;

3- [((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-il]prop¡l}p¡per¡d¡n-4-il)ox¡]-5-fluoro-N-(2- morfolin-4-ilet¡l)benzam¡da;

4- {4-[3-f]uoro-5-(piperidin-1-ilcarbon¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirim¡d¡n-4-il)-1H-pirazol-1- ¡IJbutanonitrilo;

4-{4-[3-f]uoro-5-(morfolin-4-ilcarbon¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimid¡n-4-¡l)-1H-pirazol-1-

¡IJbutanonitrilo;

4-((4-{3-[(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)carbon¡l]-5-fluorofenox¡}piper¡d¡n-1-¡l)-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-

¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

4-((4-{3-[(dimetilamino)metil]-5-f]uorofenox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡rimidin-4-¡l)-1 H-pirazol-1- ¡l]butanon¡tr¡lo;

4-[4-(3-{[c¡cloprop¡l(met¡l)am¡no]met¡l}-5-f]uorofenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-

pirazol-1-il]butanon¡tr¡lo;

4-{4-[3-(azetidin-1-ilmetil)-5-f]uorofenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-1H-pirazol-1-

il]butanonitrilo;

4-((4-{3-[(c¡clobut¡lanr)¡no)met¡l]-5-fluorofenox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡nr)¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-

1-¡l]butanon¡tr¡lo;

4-{4-[3-fluoro-5-(pirrolidin-1-¡lmet¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-1H-p¡razol-1-

il]butanonitrilo;

4-{4-[3-fluoro-5-(piperidin-1-¡lmet¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-il)-1H-p¡razol-1-

il]butanonitrilo;

4-{4-[3-fluoro-5-(morfolin-4-¡lmet¡l)fenox¡]p¡per¡d¡n-1-¡l}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pir¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-

il]butanonitrilo;

4-((4-{3-[(3,3-d¡fluorop¡rrol¡d¡n-1-¡l)met¡l]-5-f]uorofenox¡}p¡per¡d¡n-1-¡l)-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡nr)¡d¡n-4-¡l)- 1 H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

4-[4-(3-f]uoro-5-{[2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-

p¡razol-1-¡l]butanor)¡tr¡lo;

4-[4-(3-fluoro-5-{[(2-metox¡et¡l)am¡no]met¡l}fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-

p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

3- [((1-{3-c¡ano-2-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]prop¡l}-3-fluorop¡per¡d¡n-4-¡l)ox¡]-5- fluorobenzonitrilo; y

4- [3-fluoro-4-(3-fluoro-5-{[2-met¡lp¡rrol¡d¡n-l-¡l]met¡l}fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)- 1 H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

o una sal farmacéutica de cualquiera de los anteriormente mencionados; o b) seleccionado de:

4-[4-(3-fluoro-5-{[(2R)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)p¡perld¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)- 1 H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

4-[4-(3-fluoro-5-{[(2S)-2-met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l]met¡l}fenox¡)p¡perld¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡m¡d¡n-4-¡l)- 1 H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

4-[3-fluoro-4-(3-fluoro-5-{[(2R)-2-met¡lp¡rrol¡dln-1-¡l]met¡l}fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3- d]plr¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo; y

4-[3-fluoro-4-(3-fluoro-5-{[(2S)-2-met¡lp¡rrol¡dln-1-¡l]met¡l}fenox¡)p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-[4-(7H-p¡rrolo[2,3-

d]plr¡m¡d¡n-4-¡l)-1H-p¡razol-1-¡l]butanon¡tr¡lo;

o una sal farmacéutica de cualquiera de los anteriormente mencionados.

16. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el compuesto es el enantiómero (R), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

17. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que el compuesto es el enantiómero (S), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

18. Una composición que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.

19. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para modular una actividad de JAK1.

20. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 19, en el que dicho compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es selectivo para JAK1 con respecto a JAK2.

21. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad autolnmunitaria, un cáncer, un trastorno mleloprollferatlvo, una enfermedad Inflamatoria, una enfermedad de resorción ósea o rechazo de trasplante de órgano en un paciente en necesidad del mismo.

22. Un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso según la reivindicación 21, en el que:

a) dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel, esclerosis múltiple, artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, diabetes tipo I, lupus, enfermedad infamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatías por inmunoglobulina, miocarditis o trastorno autoinmunitario de la tiroides; o

b) dicha enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide; o

c) dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel; o

d) dicha enfermedad autoinmunitaria es un trastorno de la piel que es dermatitis atópica, psoriasis, sensibilización de la piel, irritación de la piel, erupción cutánea, dermatitis de contacto o sensibilización de contacto alérgica; o

e) dicho cáncer es un tumor sólido; o

f) dicho cáncer es cáncer de próstata, cáncer renal, cáncer hepático, cáncer de mama, cáncer de pulmón, cáncer de tiroides, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman o cáncer pancreático; o

g) dicho cáncer es linfoma, leucemia o mieloma múltiple; o

h) dicho trastorno mieloproliferativo (TMP) es policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), mielofibrosis primaria (MFP), leucemia mielógena crónica (LMC), leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), síndrome hipereosinofílico (SHE), mielofibrosis idiopàtica (MFI) o enfermedad sistèmica de mastocitos (ESM); o

i) dicho trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis; o

j) dicho trastorno mieloproliferativo es mielofibrosis primaria (MFP); o

k) dicha enfermedad de resorción ósea es osteoporosis, osteoartritis, resorción ósea asociada a desequilibrio hormonal, resorción ósea asociada a terapia hormonal, resorción ósea asociada a enfermedad autoinmunitaria, o resorción ósea asociada a cáncer.