Pirano-pirazol-aminas.

Compuesto de fórmula general Ia**Fórmula**

en la que

p es 1;

n es 1 o 2;

R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; o arilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 se selecciona de H; OH o grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

mientras que R4 se selecciona de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

o

R3 y R4 forman junto con el nitrógeno de conexión un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.

Pirano-pirazol-aminas CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (a), y más particularmente a algunas pirano-pirazol-aminas, a procedimientos de preparación de tales compuestos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden y a su uso en tratamiento y prevención, en particular para el tratamiento de psicosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos en los últimos años ha venido ayudada en gran medida por la mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas a enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas es el receptor sigma (a), un receptor de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que puede estar relacionado con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardíacos de los opioides. A partir de los estudios de la biología y función de los receptores sigma se han presentado pruebas de que los ligandos del receptor sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como la distonía y la discinesia tardía, y trastornos motores asociados con la corea de Huntington o el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 199, 42, 355). Se ha informado de que el conocido ligando del receptor sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen una afinidad preferencial por los isómeros dextrorrotatorios de ciertos opiáceos benzomorfanos, tales como (+)SKF 147, (+)ciclazocina y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol.

El receptor sigma tiene al menos dos subtipos, que pueden discriminarse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. El SKF 147 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (a-1) y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (cr-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. No se conocen ligandos sigma endógenos aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. y col. Trends Pharmacol. ScL, 1992, 13:85-86). La mayor parte de los estudios han insinuado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos plasmalemales de la cascada de transducción de señales. Los fármacos que se ha notificado que son ligandos sigma selectivos se han evaluado como antipsicóticos (Flanner, M. y col. Proc. Nati. Acad. ScL, 1996, 93:872-877). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como una unión entre los tres sistemas.

Todavía existe la necesidad de encontrar compuestos que tengan actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de capacidad farmacológica, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción.

La técnica más estrechamente conocida comprende bencimidazoles del documento W233565 para la inhibición de cinasas. Los compuestos de tetrahidro-piranopirazol que presentan actividad moduladora cannabinoide se describen en el documento W271939 y en el documento FR287523. En la solicitud de patente de Estados Unidos N° 26/47127 se han descrito derivados que 4,5,6,7-tetrahidroindazol que tienen afinidad hacia el receptor sigma, Ninguno de los mismos presenta análogos o variantes de espiro-pirano-pirazol.

Las espiropipehdinas se conocen como ligandos potentes de los receptores sigma (Maier y col., J Med Chem, 22, 45, 438-448 y Maier y col., J Med Chem, 22, 45, 4923-493). Sin embargo, tales espiropipehdinas muestran anillos de benzofurano y de benzopirano.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

Hemos encontrado ahora una familia de derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] estructuralmente distintos que son inhibidores particularmente selectivos del receptor sigma.

La presenta invención divulga compuestos (no reivindicados) de la fórmula general (I),

R1

(I)

en la que

n se selecciona de , 1, 2 o 3; p se selecciona de o 1;

la línea punteada.........es o bien un enlace doble o bien uno simple;

si p es 1, la línea punteada es o bien un enlace doble o bien uno simple; si p es o, la línea punteada es un enlace simple;

R1 se selecciona de hidrógeno; grupo alifático C-i-6 lineal o ramificado al menos monosustituido; arilo opclonalmente al menos monosustituido; alquiladlo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 se selecciona de hidrógeno; un grupo alifático C-i-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido; O-R, siendo R, H o un grupo alifático Ci.6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

R3 y R4 independientemente entre sí se seleccionan de hidrógeno; un grupo alifático C-m8 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido; un arilo opcionalmente al menos monosustituido; un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; un cicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido; un alquiladlo 15 opcionalmente al menos monosustituido; un alquilheterociclilo opcionalmente al menos monosustituido; o un alquilcicloalquilo opcionalmente al menos monosustituido;

o

R3y R4 forman junto con el nitrógeno de conexión un heterociclilo opcionalmente al menos monosustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un 2 racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

En un primer aspecto la presente invención se refiere a compuestos de fórmula general la

R1

en la que p es 1; n es 1 o 2;

R1 se selecciona de alquilo C1.4 lineal o ramificado; o arllo opcionalmente al menos monosustituido;

R2se selecciona de H; OH o grupo -alqullo C-m lineal o ramificado;

R3se selecciona de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

mientras que R4 se selecciona de hidrógeno; o un grupo alquilo C1.6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

o

R3 y R4 forman junto con el nitrógeno de conexión un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.

Como puede observarse a partir de lo anterior, los compuestos de la fórmula general la entran dentro del grupo de compuestos según la fórmula general I, o en otras palabras, los compuestos según la fórmula general la son una selección específica de compuestos según la fórmula general I anterior, Por lo tanto, cualesquiera especificaciones técnicas, definiciones, aspectos o realizaciones, o cualquier otra divulgación con respecto a los compuestos de fórmula I tal como se describen en el presente documento, también se corresponde y se refiere directamente y sin ambigüedades a compuestos de la fórmula general la,

En el contexto de la presente invención el grupo alifático o radical alifático incluye alquilo, alquenilo y alquinilo.

En el contexto de la presente invención, el radical o grupo alquilo se entiende como que significa hidrocarburos lineales o ramificados, saturados, que pueden estar no sustituidos o, si se menciona explícitamente, mono o polisustituidos. Los grupos alquenilo y alquinilo, por otro lado incluyen grupos como por ejemplo -CH=CH-CH3 o - C=C-CH3, mientras que el alquilo saturado abarca por ejemplo -CH3 y -CH2-CH3. En estos radicales, alquilo C1.2 representa alquilo C1 o C2, alquilo Ci_3 representa alquilo C1, C2 o C3, alquilo C-m representa alquilo C1, C2, C3 o C4, alquilo C1-5 representa alquilo C1, C2, C3, C4, o C5, alquilo C-|.6 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5 o C6, alquilo C1-7 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6 o C7, alquilo C-|.8 representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7 o C8, alquilo C-mo alquilo representa alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 o C1 y alquilo... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general la

en la que 5 p es 1;

n es 1 o 2;

R1 se selecciona de alquilo C1-4 lineal o ramificado; o arilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 se selecciona de H; OH o grupo O-alquilo C1-4 lineal o ramificado;

R3 se selecciona de hidrógeno; un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos 1 monosustituido;

mientras que R4 se selecciona de hidrógeno; o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado opcionalmente al menos monosustituido;

o

R3 y R4 forman junto con el nitrógeno de conexión un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros

opcionalmente al menos monosustituido;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.

2. Compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula general Ia,

en la que p es 1;

n es 1 o 2;

R1 se selecciona de alquilo Ci_4 lineal o ramificado; o arllo opcionalmente al menos monosustltuldo;

R2se selecciona de H; OH o un grupo O-alquIlo C-m lineal o ramificado;

R3se selecciona de hidrógeno; un alquilo Cve lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;

mientras que R4 se selecciona de hidrógeno; o un grupo alquilo Ci_6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido;

o

R3 y R4 junto con el nitrógeno de conexión forman un grupo heterociclilo saturado de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos monosustituido, seleccionado de:

seleccionándose R5 de hidrógeno; un grupo alquilo Ci.6 lineal o ramificado, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo opcionalmente al menos monosustituido.

3. Compuesto según la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de

1-fenil-4-(piperidin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol;

1-fenil-4-(2-piperidin-1-il-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol

1-fenil-4-(4-fenilpiperidin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol;

1 -fenil-4-[2-(4-fenil-piperidin-1-il)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol

4-(morfolin-4-ilmetil)-1 -fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]p¡razol;

4-(2-morfol¡n-4-M-etN)-1-fenM-1,4,6,7-tetrah¡dro-p¡rano[4,3-c]p¡razol

1 -fenil-4-(4-fenilpiperazin-1-ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol;

1 -fenil-4-[2-(4-fenil-piperazin-1-il)-etil]-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol;

4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-1 -fenil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol;

4-[2-(4-metil-piperazin-1 -il)-etil]-1 -fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol

1 -fenil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol;

1 -fenil-4-(2-pirrolidin-1 -il-etil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]p¡razol;

N,N-dimetil-1 -(1 -fenil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-4-il)metanamina; o

dimetil-[2-( 1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol-4-il)-et¡l]-am¡na;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.

4. Compuesto segúnla reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de

1 -fenil-4-(piperidin-1 -ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol;

1-fenil-4-(4-fen¡lp¡peridin-1-ilmet¡l)-1,4,6,7-tetrahidrop¡rano[4,3-c]pirazol;

4-(morfolin-4-¡lmetil)-1-fenil-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol;

1-fen¡l-4-(4-fenilpiperaz¡n-1-¡lmet¡l)-1,4,6,7-tetrahidrop¡rano[4,3-c]pirazol;

4-(4-metilpiperazin-1 -ilmetil)-1 -fenil-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol;

1 -fenil-4-(pirrolidin-1 -ilmetil)-1,4,6,7-tetrahidro-pirano[4,3-c]pirazol; o

N,N-d¡metil-1-(1-fen¡l-1,4,6,7-tetrah¡drop¡rano[4,3-c]p¡razol-4-il)metanam¡na;

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereoisómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereoisómeros, en cualquier relación de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos.

5. Procedimiento para la producción de un compuesto según la fórmula Ib,

R1

en la que R1, R2, n y p son tal como se definieron en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, preferentemente

un halógeno,

en el que un compuesto de la fórmula III,

R1

en la que R1, R2y p son tal como se definieron en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general IV

(CH^n

X

en la que n es tal como se definió en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, preferentemente es un halógeno, 2 más preferentemente es Br o Cl; para formar un compuesto según la fórmula Ib.

6. Procedimiento para la producción del compuesto según la reivindicación 1, en el que un compuesto de la fórmula Ib,

/ :

N

O

(CH2)n

X

en la que R1, R2, n y p son tal como se definieron en la reivindicación 1 y X es un grupo saliente, preferentemente un halógeno, se hace reaccionar con R3R4NH, en la que R3y R4 son tal como se definieron en la reivindicación 1.

7. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, coadyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptables.

8. Uso del compuesto tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad mediada por el receptor sigma,

en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno familiar como el esporádico (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, de memoria y de atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinización, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, ataque isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer, o

en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica, o en donde el médicamente se usa como ansiolítico o inmunosupresor.

9. Un compuesto tal como se definió en cualquiera de las reivindicaciones 1-4 para su uso en el tratamiento de una

enfermedad mediada por el receptor sigma,

en el que la enfermedad es diarrea, trastornos lipoproteicos, síndrome metabólico, tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, hiperlipoproteinemia; hiperlipidemia, especialmente hiperlipidemia mixta; hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia, hipertrigliceridemia incluyendo tanto el trastorno familiar como el esporádico (hipertrigliceridemia heredada), migraña, obesidad, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, déficits de aprendizaje, de memoria y de atención, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades de desmielinización, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina, discinesia tardía, ataque isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, depresión, estrés, estado psicótico, esquizofrenia; inflamación, enfermedades autoinmunes o cáncer, o

en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otras afecciones de dolor, alodinia y/o hiperalgesia, especialmente alodinia mecánica, o en donde el médicamente se usa como ansiolítico o inmunosupresor.