Nuevos procedimientos para la preparación de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4- difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico.

Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1,**Fórmula**

en la que:

a) el compuesto de fórmula 2,**Fórmula**

se hace reaccionar en presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de fórmula 3 (primera reacción de Suzuki-Miyaura),**Fórmula**

proporcionando un compuesto de fórmula 4:**Fórmula**

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de un reactivo de halogenación, proporcionando un compuesto de fórmula 5:**Fórmula**

en la que X es I (5a) o Br (5b), y dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de:

c-1) un compuesto de fórmula (D) (segunda reacción de Miyaura), o

c-2) un compuesto de fórmula 7 (reacción de Sonogashira)**Fórmula**

proporcionando un compuesto de fórmula 8:**Fórmula**

y

d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar seguidamente en presencia del compuesto de fórmula 9 y bajo las condiciones de la acilación de Friedel-Crafts,**Fórmula**

proporcionando el compuesto de fórmula 1, en la que:

R1, R2, R3 y R4 son todos metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo,

y

R5 es alquilo C1-C6 o bencilo.

Nuevos procedimientos para la preparación de {3-[5-(4-clorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]p¡ridín-3-carbon¡l]-2,4- difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico

La presente invención se refiere a rutas de síntesis alternativas para obtener el compuesto {3-[5-(4-clorofenil)-1H- pirrolo[2,3-b]piridín-3-carbonil]-2,4-difluorofenil}-amida de ácido propán-1-sulfónico (fórmula 1).

La síntesis del compuesto de fórmula 1 ha sido descrita anteriormente, en los documentos n° WO 27/2433 y n° WO 27/2325.

La presente invención da a conocer reaccionar alternativas para obtener el compuesto 1. Las reacciones y procedimientos dados a conocer en la presente memoria utilizan pocas etapas de reacción y conducen a un buen rendimiento global de compuesto 1, entre otros motivos debido a las pocas etapas de separación y procedimientos finales. Además, los procedimientos dados a conocer en la presente memoria pueden llevarse a cabo con cantidades relativamente reducidas de material de partida y, por lo tanto, pueden resultar más seguros para la utilización en la producción a gran escala que resulte interesante desde una perspectiva de los costes y medioambientalmente respetuosa.

Además, la presente invención proporciona nuevos métodos de síntesis para la obtención de intermediarios clave utilizados en la preparación del compuesto de fórmula 1, tal como vinilboronatos de pinacol.

Descripción detallada de la invención

En la presente memoria se da a conocer un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1,

que comprende por lo menos una reacción de Suzuki-Miyaura seguido de una acilación de Friedel-Crafts.

En una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1, en la que:

a) el compuesto de fórmula 2,

se hace reaccionar en presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de fórmula 3 (primera reacción de Suzuki-Miyaura),

ci

B(OH)2

proporcionando un compuesto de fórmula 4:

(4);

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adlclonalmente en presencia de un reactivo de halogenación, proporcionando un compuesto de fórmula 5:

en la que X es I (5a) o Br (5b), y dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de:

c-1) un compuesto de fórmula (D) (segunda reacción de Miyaura), o c-2) un compuesto de fórmula 7 (reacción de Sonogashira),

proporcionando un compuesto de fórmula 8:

(D)

O

=SiMe3

(7);

y

d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar posteriormente en presencia del compuesto de fórmula 9 y bajo las condiciones de una reacción de Friedel-Crafts,

O F

HO v

(9),

proporcionando el compuesto de fórmula 1, en la que:

R1, R2, R3 y R4 son metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo, y R5es alquilo C1-C6 o bencilo.

En otra realización preferente se proporciona el procedimiento anteriormente descrito, en el que R1 a R4 son todos metilos, y R5 es etilo.

En todavía otra realización según la presente invención se proporciona el procedimiento a) a d) anteriormente descrito para la preparación del compuesto de fórmula 1, en la que:

las etapas a) y b) son tal como se ha indicado anteriormente, y

c-1) dicho compuesto de fórmula 5 según la etapa b) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de un catalizador de paladio y una base, en donde ambos pueden ser iguales o diferentes tal como bajo la etapa a) y el compuesto de fórmula D:

\

B-

^-O-R5

" (D),

seguido del tratamiento con un ácido, proporcionando el compuesto de fórmula 8:

(8);

d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 9:

O F

ho'My"'

ó o

(9).

En presencia de (COCI)2 y AlCb, para proporcionar el compuesto de fórmula 1, y R1 a R5 son tal como se ha definido anteriormente.

En todavía otra realización preferente según la presente invención se proporciona el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1, según las etapas a) a d) anteriormente, en la que: a) el compuesto de fórmula 2,

Bk

TI

N NHL

(2)

se hace reaccionar en presencia de PdCl2(dppf)CH2CI2, Pd(OAc)2, Na2C3y el compuesto de fórmula 3:

ClK VB(H)2

(3),

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH o N-bromosuccinimida (NBS), proporcionando un compuesto de fórmula 5:

en la que X es -I (5a) o -Br (5b),

c-1) dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de PdCI2(dppf)CH2CI2, LiOH y el compuesto de fórmula 6:

y posteriormente se trata con HCI, proporcionando el compuesto de fórmula 8.

O ""Et {6),

y d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto de fórmula 9.

O F

HO'

F

O),

En presencia de (COCI)2 y AICI3, para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

En una realización especialmente preferente según la presente invención, la etapa de reacción b) previamente a la etapa de reacción c-1) tal como se ha indicado anteriormente se lleva a cabo en presencia de NBS, proporcionando el compuesto de fórmula 5, en la que X es bromo (5b).

En todavía otra realización según la presente invención proporciona un procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1, en la que:

las etapas de reacción a) y b) son tal como se ha indicado anteriormente en la presente memoria, y

c-2) el compuesto de fórmula 5 de la etapa de reacción b) se hace reaccionar adicionalmente en presencia de un catalizador de paladio y una base, en donde ambos pueden ser iguales o diferentes tal como bajo la etapa a), Cul, tetrametilguanidina (TMG) y el compuesto de fórmula 7:

S¡Me3(7)

seguido de la reacción con una base fuerte, proporcionando el compuesto de fórmula 8:

y d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto de fórmula 9:

En presencia de (COCI)2 y AICI3, para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

En una realización todavía preferente según la presente invención se proporciona el procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1, según las etapas a) a d) anteriormente, en la que: a) el compuesto de fórmula 2:

se hace reaccionar en presencia de PdCl2(dppf)CH2Cl2, Pd(OAc)2, Na2C3y el compuesto de fórmula 3:

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH o N-bromosuccinlmida (NBS), proporcionando un compuesto de fórmula 5:

en la que X es -I (5a) o -Br (5b),

c-2) dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de Pd(PPh3)CI2, Cul, tetrametllguanldlna (TMG) y el compuesto de fórmula 7:

S¡Me3 (7)

seguido de la reacción con KOtBu en NMP, proporcionando el compuesto de fórmula 8:

y

d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar con el compuesto de fórmula 9:

En presencia de (COCI)2 y AICI3, para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

En todavía otra realización preferente se proporciona el procedimiento tal como se ha descrito anteriormente, en el que la etapa de reacción b) previamente a la etapa de reacción c-2) se lleva a cabo en presencia de NBS, proporcionando el compuesto de fórmula 5, en la que X es bromo (5b).

Ruta general de síntesis

Las parejas de reacción y condiciones de las reacciones anteriormente indicadas de Suzuki-Miyaura, de Sonogashira y de Friedel Crafts son generalmente conocidos por el experto en química orgánica sintética y se describen o hace referencia a los mismos, entre otros, en libros de textos comunes de química orgánica. A menos que se indique explícitamente lo contrario, las condiciones de reacción preferentes anteriormente indicadas para obtener el compuesto de fórmula 1 pueden resumirse, aunque sin limitación, en el esquema de reacción 1 general siguiente. La etapa... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación del compuesto de fórmula 1,

en la que:

a) el compuesto de fórmula 2,

Br

`l\r'NNhL

(2)

se hace reaccionar en presencia de un catalizador de paladio, una base y el compuesto de fórmula 3 (primera reacción de Suzukl-MIyaura),

ci

(3),

proporcionando un compuesto de fórmula 4:

Cl

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adlclonalmente en presencia de un reactivo de halogenación, proporcionando un compuesto de fórmula 5:

Cl

N nh*(5),

en la que X es I (5a) o Br (5b), y dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de:

c-1) un compuesto de fórmula (D) (segunda reacción de Miyaura), o c-2) un compuesto de fórmula 7 (reacción de Sonogashira)

o

V.

o' ^--R5

P),

proporcionando un compuesto de fórmula 8:

=S¡Me3

(7)

y

d) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar seguidamente en presencia del compuesto de fórmula 9 y bajo las condiciones de la acilación de Friedel-Crafts,

proporcionando el compuesto de fórmula 1, en la que:

R1, R2, R3y R4son todos metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenllo,

V5

R es alquilo CrC6 o bencllo.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que:

a) el compuesto de fórmula 2,

Biv

N NHL

(2)

se hace reaccionar en presencia de PdCI2(dppf)CH2CI2, Pd(OAc)2, Na2C3y el compuesto de fórmula 3

cif Vb(oh)2

proporcionando un compuesto de fórmula 4:

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CFsCOOH o N-bromosuccinimida (NBS), proporcionando un compuesto de fórmula 5:

en la que X es-I (5a) o-Br (5b),

c-1) dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de PdChídppfJChhCh, LiOH y el compuesto de fórmula 6:

yd) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto de fórmula 9.

O F

HO v

(9),

En presencia de (COCI)2 y AlCb, para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

3. Procedimiento según la reivindicación 2, en el que la etapa de reacción b) se lleva a cabo en presencia de NBS,

proporcionando el compuesto de fórmula 5, en la que X es bromo (5b). 4

4. Procedimiento según la reivindicación 1, en el que: a) el compuesto de fórmula 2,

Br

se hace reaccionar en presencia de PdCI2(dppf)CH2CI2, Pd(OAc)2, Na2C3y el compuesto de fórmula 3:

ClK VB(OH)2

W (3),

proporcionando un compuesto de fórmula 4:

b) dicho compuesto de fórmula 4 se hace reaccionar adicionalmente en presencia de N-yodosuccinimida (NIS) y CF3COOH o N-bromosuccinimida (NBS), proporcionando un compuesto de fórmula 5:

en la que X es -I (5a) o -Br (5b),c-2) dicho compuesto de fórmula 5 se hace reaccionar adicionalmente en

presencia de Pd(PPh3)CÍ2, Cul, tetrametilguanidina (TMG) y el compuesto de fórmula 7:

^ SiMe3 (7)i

seguido de la reacción con KOtBu, proporcionando el compuesto de fórmula 8:

yd) dicho compuesto de fórmula 8 se hace reaccionar adicionalmente con el compuesto de fórmula 9:

O F

HO'

F'

(9),

En presencia de (COCI)2 y AICI3, para proporcionar el compuesto de fórmula 1.

5. Compuesto de fórmula I según la reivindicación 1, en el que los compuestos de fórmula D

se obtienen mediante reacción de un compuesto de fórmula G:

(G)

con un compuesto de fórmula H:

^OR5(h,,

en presencia de un catalizador de paladio, rodio o rutenio, proporcionando un compuesto de fórmula D, en la que:

R1, R2, R3 y R4 son todos metilos o, conjuntamente con los átomos de carbono a los que se encuentran unidos, forman un anillo fenilo, y R5 es alquilo C1-C6 o bencllo.

6. Procedimiento según la reivindicación 5, en el que: R1, R2, R3y R4son todos metilos, y R5es etilo.

7. Procedimiento según la reivindicación 5 o 6, en el que dicho procedimiento se lleva a cabo en presencia de un 2 catalizador seleccionado de entre el grupo que consiste de Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd/C, PdCI2, Rh(OAc)2o RuCI3.