Nuevos compuestos de piridina anillados.

Un compuesto de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que:

X es O o S

;

Y es -C(O)- o -S(O)2-;

A es un enlace sencillo o doble enlace,

con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2;

dichos alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2-7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y

dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7 o haloalcoxi C1-7; R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, - N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C(O)N(R6)2, - N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1-7, hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S(O)2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxi, alcoxi y oxo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1-7;

R7 es hidrógeno, alquilo C1-7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1-7,

hidroxi, alcoxi C1-7, haloalcoxi C1-7;

y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables;

en donde el término "cicloalquilo" denota un radical hidrocarbúrico monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de anillo;

en donde el término "heterocicloalquilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono;

en donde el término "arilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático monovalente que comprende 6 a 10 átomos de anillo de carbono; y

en donde el término "heteroarilo" denota un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono.

Nuevos compuestos de piridina anillados

La presente invención se refiere a moduladores duales de receptores de 5-HT2a y de D3, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos.

En particular, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I)

en la que X, Y, A, R1, R2 y R3 tienen los significados aquí definidos, así como a sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

Los compuestos de la invención y sus sales farmacéuticamente aceptables una afinidad y selectividad elevadas no solo para los receptores de la dopamina D3 sino también para los receptores de la serotonina 5-HT2a y son eficaces, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento o la prevención de trastornos psicóticos así como de otras enfermedades, por ejemplo la depresión, la ansiedad, la dependencia de los fármacos, los trastornos de hiperactlvldad con déficit de atención, las demencias y el desequilibrio de la memoria, presentando pocos efectos secundarlos asociados. Los trastornos psicóticos abarcan una gran variedad de enfermedades, que Incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, los trastornos esqulzoafectlvos, la enfermedad bipolar, las manías, la depresión pslcótica y otras psicosis que incluyen la paranoia y los delirios.

En concreto, la esquizofrenia se caracteriza por una sintomatología compleja que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonía, fluencia y productividad restringidas del pensamiento y del lenguaje). Además, ahora se ha reconocido bien que el trastorno cognitivo es la tercera categoría más importante del diagnóstico de la esquizofrenia, caracterizada por la pérdida de la memoria de trabajo así como por otras deficiencias. Otros síntomas incluyen la agresividad, la depresión y la ansiedad (Stahl, S.M., Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, GB, 2).

La dopamina, un importante neurotransmisor de la catecolamina, interviene en la regulación de un gran número de funciones, que incluyen la emoción, el conocimiento, las funciones motoras y el refuerzo positivo. Las actividades biológicas de la dopamina están mediadas por receptores asociados con la proteína G (GPCR) y en el ser humano se han identificado cinco receptores distintos de la dopamina Di-D5, de los que los receptores del tipo D2 (D2, D3 y D4) se unen a la proteína G llamada Gai. El receptor de la dopamina D3 se expresa en alto grado en el núcleo acumbente y se cree que modula el mecanismo mesolímbico que consiste en las proyecciones neuronales del área tegmental ventral, del hipocampo y de la amígdala hacia el núcleo acumbente, que se proyecta hacia las cortezas prefrontal y cingulada así como hacia diversos núcleos del tálamo. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y, por ello, se han propuesto los antagonistas del receptor de D3 para modular los síntomas psicóticos, como son las alucinaciones, los delirios y los trastornos del pensamiento (Joyce, J.N. y Millan M.J., Drug Discovery Today 1, 917-25, 25). Se ha publicado además que los pacientes esquizofrénicos que no han tomado fármacos presentan niveles alterados de expresión del receptor de la D3 (Gurevich, E.V. y col., Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232, 1997) y liberación de dopamina (Laruelle, M., Presentación en el Instituto de Investigaciones Internacionales, convención de trabajo Servier sobre esquizofrenia: Pathological Bases and Mechanisms of Antipsychotic Action, Chicago, IL, 2), lo cual indica que la homeostasis alterada de la dopamina desempeña un papel importante en la etiología de los síntomas esquizofrénicos.

La serotonina (5-hidroxitriptamina; 5-HT) es un neurotransmisor que interviene en diversos estados patológicos psiquiátricos, incluida la esquizofrenia (Kandel, E.R. y col. (coord.) Principies of Neural Science, 3a edición, Appleton & Lange, Norwalk, CT, 2). La intervención de la serotonina en trastornos psicóticos se ha sugerido a raíz de múltiples estudios, que incluyen el tratamiento de humanos con un fármaco psicotrópico, el ácido lisérgico (LSD; un agonista de la serotonina), que puede inducir síntomas de tipo esquizofrenia, por ejemplo alucinaciones (Leikin, J.B. y col., Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-35, 1989). Además se ha detectado en pacientes esquizofrénicos una distribución cerebral alterada de los receptores de la serotonina así como un tono serotonérgico alterado (Harrison, P.J. y col., Br. J. Psychiatry, supl. 38, 12-22, 1999).

En los mamíferos, la serotonina despliega su actividad biológica a través de un grupo de 14 receptores GPCR de la 5-HT. El receptor de la 5-HT2a se expresa de forma muy predominante en el la corteza prefrontal y en niveles más bajos en los ganglios básales y el hipocampo del cerebro humano y está asociada de modo predominante con la

R'

(I)

proteína G llamada Gaq. Los estudios de nexo genético de un polimorfismo de la 5-HT2A con la esquizofrenia (Spurlock, G. y col., Mol. Psychiatry 3, 42-49, 1998), así como la capacidad de respuesta a los fármacos antipsicóticos (Arranz, M.J. y col., Lancet 355, 1615-1616, 2) sugieren además un rol del receptor de la 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de la psicosis. Además, parece que la neurotransmlslón dopamlnérglca está regulada en modo aferente por el receptor de la 5-HT2A (Porras, G. y col., Neuropsychopharmacology 26, 311- 324, 22). En su conjunto, se han propuesto los antagonistas del receptor de la 5-HT2A como agentes ¡dóneos para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopamlnérglcos disfunclonales. Se ha reconocido además que el antagonismo con el receptor de la 5-HT2A es beneficioso para el tratamiento de la psicosis (de Angells, L., Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 16-112, 22).

Aparte de los trastornos psicóticos que se han mencionado anteriormente, se ha publicado también que los receptores de la D3 y de la 5-HT2a guardan relación con otros trastornos psicóticos, que incluyen la paranoia y los delirios (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Harrison, P.J., Br. J. Psychiatry supl. 38, 12-22, 1999); la dependencia de las drogas y el abuso y la abstinencia (Vorel, S.R. y col., J. Neuroscl. 22, 9595-963, 22; Campos, A.C. y col., Soc. Neurosci. Abstr. 322. 8, 23; Ashby, C.R. y col., Synapse 48, 154-156, 23); los trastornos de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) (Retz, W. y col., J. Neural. Transm. 11, 531-572, 23; Levitan, R.D. y col., J. Affective Disorder 71, 229-233, 22), así como la ansiedad y la depresión (Reavill, C. y col., JPET 294, 1154-1165, 2; Drescher, K. y col., Am. Soc. Neurosci. 894, 6, 22).

Las medicaciones aplicadas actualmente para tratar la esquizofrenia, el trastorno bipolar y otras psicosis, incluyen no solo los medicamentos típicos (con preferencia D2/D3) sino también recientemente los atípicos, que despliegan una polifarmacología que interacciona con múltiples receptores (p.ej. Di, D2, D3, D4, 5-HT-ia, 5-HT2a, 5-HT2c, H-i, M-i, M2, M4, etc.) (Roth, B.L. y col., Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359, 24). Estos antipsicóticos, aunque tienen un éxito relativamente bueno (algunos pacientes desarrollan resistencia al tratamiento) para tratar los síntomas positivos de la esquizofrenia, son menos eficaces para tratar los síntomas negativos, las deficiencias cognitivas, la depresión y la ansiedad asociadas, todas ellas conducen a una peor calidad de vida del paciente y a problemas socioeconómicos. Además, la tolerancia del paciente resulta comprometida debido al predominio de los efectos secundarlos, como son el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales (EPS) y los efectos cardiovasculares (Lieberman, J.A. y col., N. Engl. J. Med. 353, 129-1223, 25).

En la presente invención se describen compuestos que tienen una gran afinidad y una mejor selectividad para los receptores de la D3 y de la 5-HT2a y se proponen para tratar psicosis y otras enfermedades, ya que llevan asociados menos efectos secundarios. Los compuestos de la invención son moduladores duales de los receptores de la 5-HT2a y de la D3 son selectivos para el receptor de la D2.

El tratamiento con fármacos antipsicóticos se ha visto complicado a meno por efectos secundarios serios de amplio antagonismo con la D2, sobre todo por el síndrome extrapiramidal o parkinsoniano causado por el antagonismo de la proyección dopaminérgica desde la sustancia negra hacia el cuerpo estriado. El bloqueo del receptor de la D2 induce la catalepsia y se ha asociado con efecto negativos para el conocimiento. Además,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I)

Or

TI

(I)

en la que:

X es O o S;

Y es -C(O)- o -S()2-;

A es un enlace sencillo o doble enlace,

con la condición de que si X es S, entonces A sea un doble enlace;

R1 es hidrógeno, alquilo C1-7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, clcloalqullo, heteroclcloalqullo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2;

dichos alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, alquenilo C2-7 y alquinilo C2.7 están opclonalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y

dichos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R2, R3 son con independencia hidrógeno, halógeno, alquilo Ci_7, haloalquilo C1.7, hidroxi, alcoxl C1.7 o haloalcoxi Ci_7; R4 es ciano, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, -C()N(R6)2, - N(R®)2, -NH(CO)-alquilo C1.7, hidroxi, alcoxi C1.7, haloalcoxi C1-7, oxo o -S()2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes;

R5 es halógeno, ciano, alquilo C1-7, haloalquilo C1.7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, -C()N(R6)2, - N(R6)2, -NH(CO)-alquilo C1.7, hidroxi, alcoxi C1.7, haloalcoxi C1.7, oxo o -S()2R7, dichos ciclo-alquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxi, alcoxi y oxo;

R6 es hidrógeno o alquilo C1.7;

R7 es hidrógeno, alquilo C1.7 o arilo, dicho arilo está opcionalmente sustituido de una a tres veces por sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, ciano, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxi, alcoxi C1.7, haloalcoxi C1.7; y sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables;

en donde el término cicloalquilo denota un radical hidrocarbúrico monocíclico o bicíclico saturado monovalente de 3 a 8 átomos de anillo;

en donde el término heterocicloalquilo denota un sistema de anillo mono- o bicíclico saturado o parcialmente insaturado monovalente de 4 a 9 átomos de carbono, que comprende 1, 2 o 3 heteroátomos de anillo elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono;

en donde el término arilo denota un sistema de anillo mono- o bicíclico aromático monovalente que comprende 6 a 1 átomos de anillo de carbono; y

en donde el término heteroarilo denota un sistema de anillo mono- o bicíclico heterocíclico aromático monovalente de 5 a 12 átomos de anillo, que comprende 1, 2, 3 o 4 heteroátomos elegidos entre N, O y S, siendo los átomos de anillo restantes carbono.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un enlace sencillo.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es O y A es un doble enlace.

4. Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es S y A es un doble enlace.

5. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 4, en los que Y es -C(O)-.

6. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 5, en los que R1 es hidrógeno, alquilo Ci_7, halo- alquilo C1.7, alquenilo C2-7, alquinilo C2-7, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo o -N(R6)2; dichos alquilo C1-7 y haloalquilo C1.7 están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R4 independientes; y dichos cicloalquilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes, dichos R4 y R5 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, y en donde los términos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo tienen el significado definido en la reivindicación 1.

7. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 6, en los que R2 es hidrógeno.

8. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 7, en los que R3 es hidrógeno.

9. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 8, en los que R4 es ciano, cicloalquilo,

heterocicloalquilo, arilo fusionado con heterocicloalquilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi Ci_7, -C()N(metil)2 o -S()2R7

dichos cicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por R5 independientes, dicho Rá tiene el significado definido en la reivindicación 1, en donde los términos cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo tienen el significado definido en la reivindicación 1.

1. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9, en los que R5 es halógeno, ciano, alquilo C1.7, haloalquilo C1.7 , heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, hidroxi, alcoxi C1.7 o -S()2R7, dichos heterocicloalquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos de una a tres veces por sustituyeles elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo C1.7 y oxo y en donde los términos heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo tienen el significado definido en la reivindicación 1.

11. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -1, en los que R6 es alquilo C1.7.

12. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11, en los que R7 es alquilo C1.7.

13. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, elegidos entre el grupo formado por:

N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 3-metoxi-N-[trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 2-(trans-4-metoxi-ciclohexil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]-piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; 2-(trans-3-metoxi-ciclopentil)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]-piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; (4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-tetrahidro-pirano-4- carboxílico;

trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-metoxi-propionamida;

trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]plr¡din-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-acetamida;

trans-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-¡l-p¡peraz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-pirano-4-carboxílico; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-clclohex¡l}-2-(tetrahidro-piran-4-il)-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-3-metox¡-prop¡onamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-prop¡onamlda; trans-2-rac-[1,4]dioxan-2-il-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-c¡clohexil}-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]p¡ridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciciohexil}-2-metoxl-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]p¡ridin-7-il-piperazin-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metanosulfonil-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-metanosulfonil-acetam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido clclobutanocarboxíllco; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3-metil-butiramida; trans-2-ciclobutil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-metanosulfonamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido etanosulfónlco; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-rac-(tetrahidro-furan-2-¡l)- acetamlda;

trans-2-ciclopropil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-2-c¡ano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-(S)-[1,4]dioxan-2-¡l-acetam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-3,3,3-trifluor-propionamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido tetrahidro-furano-3- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-(R)-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; (4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-ciclopropano- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-¡sobut¡ram¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-4-morfolin-4-il-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-N,N-d¡metil-succinamida; (4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]p¡r¡din-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-metil-pentanoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-amida del ácido 1-hidroxi- ciclopropanocarboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-butiram¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohex¡l)-3-h¡drox¡-3-metil-butiramida; trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-et¡l}-c¡clohex¡l)-4,4,4-tr¡fluor-3-h¡drox¡-but¡ramida; (4-[2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]p¡ridin-7-M)-p¡peraz¡n-1-M]-et¡IJ-c¡clohexM)-amida del ácido trans-(S)-3-hidroxi- pentanoico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-hidroxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2,2-trifluor-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido pentanoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)- acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-formamida; trans-4-cloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]p¡rid¡n-7-¡l)-piperazin-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-trifluormetil-benzamida; trans-4-tert-butil-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]-p¡rid¡n-7-il)-piperaz¡n-1-¡l]-et¡l}-c¡clohex¡l)-benzam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piperidin-1 -il-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-(RS)-3,3,3-trifluor-2-hidroxi- propionamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo[1,3]dioxol-5- carboxilico;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-isoxazol-5- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]pirid¡n-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4-dimetoxi-butiramida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]p¡r¡din-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3-(5-metil-[1,2,4]oxadi-azol-3-il)-

benzamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirazol-1-il-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-pirrol-1 -il-benzamida; trans-2,4-dicloro-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-et¡l}-ciclohexil)-4-(4-metil-p¡perazin-1-il)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido bifenil-4-carboxfIico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-piridin-3-il-benzamida; trans-4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil)-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-¡l-nicotinamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perazin-1-¡l]-etil}-ciclohexil)-4-(1,1-dioxo-1A6-tiomorfolin-4-il)- benzamida;

trans-2-benzo[d]¡soxazol-3-¡l-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo-[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-4-tert-butox¡-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]-piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido quinolina-6-carboxilico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡d¡n-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-morfolin-4-il-pirazina-

2-carboxíllco;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi- ciclobutanocarboxílico;

trans-2-benzo[1,3]dioxol-5-il-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo-[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metano-sulfonil-

tlofeno-2-carboxílico;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (RS)-tetrahidro-furano-

2-carboxíllco;

trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-(RS)-2-metil-butiramida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4,4,4-trifluor-butiramida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 2,2-difluor- ciclopropanocarboxilico;

trans-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido but-2-inoico; trans-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (E)-pent-3-enoico; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 3-metil-but-2-enoico; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetil-butiramida; trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2,2-dimetil-propionamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-hidroxi-4-metil- ciclohexanocarboxilico;

trans-N-(4-[2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-trans-2-(4-metoxi-ciclo-hexil)-

acetamida;

trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido cis-4-hidroxi-4-metil- ciclohexanocarboxilico;

trans-3-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡din-7-M)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-1,1 -dimetil-urea; N-(trans-4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}ciclohexil)-N, N-dimetilsulfamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-4-fluor-bencenosulfonam¡da; trans-(4-{2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]pirid¡n-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-c¡clohexil)-amida del ácido (RS)-tetrahidro-pirano- 3-carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-et¡l}-ciclohex¡l)-2-oxetan-3-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-bencenosulfonam¡da; trans-(R)-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-metoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]pir¡din-7-¡l)-piperazin-1-il]-et¡l}-ciclohex¡l)-(RS)-3-metoxi-butiram¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-p¡perazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-2-(1 -h idroxi-ciclobutil)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]pirid¡n-7-il)-piperazin-1 -il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido (R)-3-hidrox¡- pentanolco; y

sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

14. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, elegidos entre el grupo formado por: N-{trans-4-[2-(4-t¡eno[2,3-c]piridin-7-il-p¡perazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-acetamida; N-{trans-4-[2-(4-t¡eno[2,3-c]piridin-7-il-p¡perazin-1 -¡l)-etil]-ciclohexil}-propionam¡da;

3-metoxi-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]p¡rid¡n-7-il-piperazin-1 -il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; 2-(trans-4-metoxi-ciclohex¡l)-N-{trans-4-[2-(4-t¡eno[2,3-c]piridin-7-il-piperazin-1 -il)-et¡l]-ciclohex¡l}-acetamida; 2-(trans-3-metoxi-ciclopent¡l)-N-{trans-4-[2-(4-tieno[2,3-c]-piridin-7-¡l-p¡perazin-1-¡l)-etil]-ciclohexil}-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-fu ro[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-acetamida;

trans-N-{4-[2-(4-fu ro[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1 -il)-et¡l]-ciclohexil}-2-(tetrahidro-p¡ran-4-¡l)-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-fu ro[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1 -il)-et¡l]-ciclohexil}-3-metoxi-prop¡onam¡da; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-propionamida; trans-2-rac-[1,4]dioxan-2-il-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-piperaz¡n-1 -il)-etil]-c¡clohex¡l}-acetam¡da; trans-N-{4-[2-(4-fu ro[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1-il)-etil]-ciclohexil}-2-metoxi-acetamida; trans-N-{4-[2-(4-furo[2,3-c]piridin-7-il-p¡peraz¡n-1 -il)-etil]-ciclohexil}-2-metanosulfon¡l-acetam¡da; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-p¡perazin-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-2-[1,4]dioxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-p¡perazin-1 -il]-etil}-c¡clohexil)-2-(S)-[1,4]d¡oxan-2-il-acetamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-¡l)-p¡peraz¡n-1 -il]-etil}-c¡clohexil)-4-morfol¡n-4-¡l-benzamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-c]pirid¡n-7-il)-piperaz¡n-1 -il]-etil}-ciclohex¡l)-amida del ácido quinolina-4-carboxílico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-fluor-benzamida; (4-{2-[4-(2,3-dih¡dro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1 -il]-etilJ-ciclohexil)-amida del ácido trans-4-metil-pentanoico; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡h¡dro-furo[2,3-c]p¡r¡din-7-¡l)-p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-(3-metil-isoxazol-5-il)-acetamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 1-hidroxi- ciclopropanocarboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-((1 S,3S)-3-metoxi-ciclo-pentil)- acetamida;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-2-hidroxi-2-metil-propionamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido benzo-[1,3]dioxol-5- carboxílico;

trans-N-(4-{2-[4-(2,3-d¡hidro-furo[2,3-c]p¡r¡d¡n-7-il)-p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-3,3-dimetoxi-propionamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]p¡r¡d¡n-7-¡l)-p¡perazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-4-(4-metil-piperazin-1-il)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-metil-nicotinamida; trans-4-ciano-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-fu ro[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-benzamida; trans-N-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-6-morfolin-4-il-nicotinamida; trans-(4-{2-[4-(2,3-dihidro-furo[2,3-c]piridin-7-il)-piperazin-1-il]-etil}-ciclohexil)-amida del ácido 5-metano-sulfonil- tiofeno-2-carboxílico; y

sus sales y ásteres farmacéuticamente aceptables.

15. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.

16. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 14 para el uso como sustancias terapéuticamente activas.

17. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para el tratamiento o prevención de trastornos psicóticos, depresión, ansiedad, adicción a las drogas, trastornos de hiperactividad con déficit de atención, demencia y desequilibrio de la memoria, dichos trastornos psicóticos incluyen la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, trastorno bipolar, manías, depresión psicótica y otras psicosis, incluida la paranoia y los delirios.