N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso.

Compuesto de fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa alquilo (C1-C6),

alquenilo (C2-C6) o alquinilo (C2-C6), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo, donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1- C4)

y

donde fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, hidroximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4),

o

representa cicloalquilo (C3-C6) que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1- C4),

R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar mono o disustituidos con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4),

R3A, R3B y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi o alcoxi (C1-C4),

pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno,

y

L representa un grupo de fórmula**Fórmula**

o en las que

* designa el punto de unión al átomo de N adyacente

** designa el punto de unión al anillo de fenilo,

n significa el número 0, 1 o 2,

R4 significa hidrógeno o metilo,

R5 significa un grupo de fórmula -O-C(≥O)-NR7AR7B, -NR8-C(≥O)-NR7AR7B, -NR8-SO2-NR7AR7B, -NR8- C(≥O)-R9, -NR8-SO2-R10 o -NR8-C(≥O)-OR10 en las que

R7A y R7B independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S y que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo,

R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),

y

R10 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),

y

R6 tiene el significado de R5 dado anteriormente o significa hidroxi,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

N-fenetiltriazolonacetamidas sustituidas y su uso

La presente solicitud se refiere a A/-fenetiltr¡azolonacetamidas sustituidas novedosas, a procedimientos para prepararlas, a su uso solas o en combinaciones para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades y también a su uso para la producción de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, más en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

El contenido líquido del cuerpo humano está sujeto a diversos mecanismos de control fisiológicos cuyo propósito es mantenerlo constante (homeostasis de volumen). En el proceso, se registran de forma continua tanto el volumen que llena el sistema vascular como la osmolaridad del plasma mediante sensores apropiados (barorreceptores y osmorreceptores). La información que estos sensores suministran a los centros pertinentes del cerebro regula la ingesta de líquidos y controla la excreción de líquidos a través de los riñones por medio de señales humorales y neuronales. La hormona peptídica vasopresina es de crucial importancia en esto [Schrier R.W., Abraham, W.T., New Engl. J. Med. 341, 577-585 (1999)].

La vasopresina se produce en neuronas endocrinas especializadas del núcleo supraóptico y el n. paraventricular de la pared del tercer ventrículo (hipotálamo) y se transporta desde ahí junto con sus procesos neuronales a los lóbulos posteriores de la hipófisis (neurohipófisis). Allí, se libera la hormona a la circulación sanguínea en función de los estímulos. Una pérdida de volumen, p. ej., como consecuencia de una hemorragia aguda, sudoración fuerte, sed prolongada o diarrea, es un estímulo para la efusión intensificada de la hormona. Por el contrario, la secreción de vasopresina se inhibe por un aumento del volumen intravascular, p. ej., como consecuencia del aumento de la ingesta de líquido.

La vasopresina ejerce su acción principalmente a través de su unión a tres receptores, que se clasifican como receptores V1a, V1b y V2 y pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G. Los receptores V1a están situados principalmente sobre las células de la musculatura lisa vascular. Su activación da lugar a la vasoconstricción, como consecuencia de la cual aumentan la resistencia periférica y la tensión arterial. Aparte de esto, también se pueden detectar V1a receptores en el hígado. Se pueden detectar receptores V1b (denominados también receptores V3) en el sistema nervioso central. Junto con la hormona liberadora de corticotropina (HLC), la vasopresina regula la secreción basal e inducida por estrés de hormona adrenocorticótropa (HACT) a través del receptor V1b. Los receptores V2 están situados en el epitelio tubular distal y el epitelio de los túbulos de recolección del riñón. Su activación hace a estos epitelios permeables al agua. Este fenómeno se debe a la incorporación de acuoporinas (canales de agua especiales) en la membrana luminal de las células epiteliales.

La importancia de la vasopresina para la reabsorción de agua de la orina en el riñón se hace evidente a partir del cuadro clínico de la diabetes insípida, que está provocada poruña deficiencia de la hormona, p. ej. debida a lesiones hipofisarias. Los pacientes que padecen este cuadro clínico excretan hasta 2 litros de orina en 24 horas si no se les da hormona de reemplazo. Este volumen corresponde a aproximadamente el 1 % de la orina primaria. Debido a esta gran importancia de la reabsorción de agua de la orina, la vasopresina también se denomina de forma sinónima hormona antidiurética (HAD). Lógicamente, la inhibición farmacológica de la acción de la vasopresina/HAD sobre el receptor V2 da lugar a un aumento de la excreción de orina. Sin embargo, en contraste con la acción de otros diuréticos (tiazidas y diuréticos de asa), los agonistas del receptor V2 provocan un aumento de la excreción de agua, sin aumentar sustancialmente la excreción de electrolitos. Esto significa que, por medio de fármacos antagonistas de V2, se puede reestablecer la homeostasis de volumen, sin afectar en el proceso a la homeostasis de electrolitos. Por consiguiente, los fármacos con actividad agonista de V2 parecen particularmente adecuados para el tratamiento de todos los procesos patológicos que están asociados con una sobrecarga del organismo con agua, sin que aumenten realmente los electrolitos en paralelo. En bioquímica clínica se puede medir una anomalía electrolítica significativa como hiponatremia (concentración en sodio <135 mmol/l); es la anomalía electrolítica más importante en pacientes hospitalarios, con una incidencia de aproximadamente el 5 % o 25. casos por año sólo en EE. UU. Si la concentración de sodio en el plasma cae por debajo de 115 mmol/l, son inminentes los estados comatosos y la muerte.

En función de la causa subyacente, se hace una distinción entre hiponatremia hipovolémica, euvolémica e hipervolémica. Las formas de hipervolemia con formación de edema son clínicamente significativas. Son ejemplos típicos de esto el síndrome de secreción inadecuada de HAD/vasopresina (SIAD) (p. ej. después de un traumatismo craneoencefálico o como paraneoplasia en carcinomas) y la hiponatremia hipervolémica en cirrosis hepática, diversas nefropatías e insuficiencias cardíacas [De Lúea L. et al., Am. J. Cardiol. 96 (supl.), 19L-23L (25)]. En particular, los pacientes con insuficiencia cardíaca, en lugar de su hiponatremia e hipervolemia relativas, presentan con frecuencia niveles de vasopresina elevados, lo que se considera consecuencia de la regulación neurohumoral alterada de forma general en la insuficiencia cardíaca [Francis G.S. et al., Circulation 82, 1724-1729 (199)].

La regulación neurohumoral alterada se manifiesta esencialmente en una elevación del tono simpático y la activación inapropiada del sistema renina-angiotensina-aldosterona. Aunque la inhibición de estos componentes por bloqueantes de receptores beta por un lado e inhibidores de ACE o bloqueantes de receptores de angiotensina por

el otro, forma ahora parte inherente del tratamiento farmacológico de la Insuficiencia cardíaca, la elevación inapropiada de la secreción de vasopreslna en la Insuficiencia cardíaca avanzada sigue sin ser tratable de forma adecuada actualmente. Aparte de la retención de agua mediada por receptores V2 y las consecuencias hemodinámlcas desfavorables asociadas a ella en términos de aumento de carga de retorno, el vaciado del ventrículo Izquierdo, la presión en los vasos sanguíneos pulmonares y el gasto cardíaco también se ven afectados negativamente por la vasoconstricción mediada por V1a. Además, sobre la bases de datos experimentales en animales, también se atribuye a la vasopreslna una acción directa promotora de la hipertrofia sobre el músculo cardíaco. En contraste con el efecto renal de la expansión de volumen, que está mediada por la activación de receptores V2, la acción directa sobre el músculo cardíaco se desencadena por la activación de receptores V1a.

Por estos motivos, las sustancias que Inhiben la acción de la vasopreslna sobre el receptor V2 y/o sobre el V1a parecen adecuadas para el tratamiento de la Insuficiencia cardíaca. En particular, los compuestos con actividad combinada sobre ambos receptores de vasopreslna (V1 y V2) deberían tener efectos deseables tanto renales como hemodlnámlcos y, por tanto, ofrecer un perfil especialmente Ideal para el tratamiento de pacientes con insuficiencia cardíaca. La provisión de estos antagonistas de la vasopreslna combinados también parece tener sentido, en la medida en que una disminución del volumen mediada exclusivamente a través del bloqueo del receptor V2 puede ocasionar la estimulación de osmorreceptores y, como consecuencia, un aumento compensatorio adicional en la liberación de vasopreslna. Como consecuencia, en ausencia de un componente que bloquee simultáneamente el receptor V1 a, se podrían intensificar adlclonalmente los efectos nocivos de la vasopresina, tales como, por ejemplo, la vasoconstricción y la hipertrofia del músculo cardíaco [Saghi P. et al., Europ. HeartJ. 26, 538-543 (25)].

Por lo tanto, un objetivo de la presente Invención era proporcionar compuestos novedosos que actúan como antagonistas potentes, selectivos, del receptor V1 a, V2 o duales de V1aA/2, y como tal, que son adecuados para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades, más en particular para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cardiovasculares.

El documento WO 99/3199-A1 divulga 1,2,4-triazolonas sustituidas de diversas formas como antagonistas del receptor de integrina terapéuticamente útiles. El uso de 5-aril-1,2,4-triazolonas como medicamentos con acción neuroprotectora se reivindicó en el documento WO 99/54315-A2,... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 representa alquilo (Ci-C6), alquenllo (C2-C6) o alqulnllo (C2-Ce), cada uno de los cuales puede estar

mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, cloro, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, oxo, hidroxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), cicloalquilo (C3-C6) y fenilo,

donde cicloalquilo (C3-C6) puede estar sustituido hasta dos veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C-r 1 C4)

y

donde fenilo puede estar sustituido hasta tres veces con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, hidroximetilo, difluorometoxi, trifluorometoxi, alcoxi (C1-C4), alcoximetilo (C1-C4), hidroxicarbonilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), 15 aminocarbonilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) y dialquilaminocarbonilo (C1-C4),

o

representa cicloalquilo (C3-Ce) que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), oxo, hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1- C4),

R2 representa fenilo o tienilo que pueden estar mono o disustituidos con radicales idénticos o

diferentes seleccionados del grupo que consiste en halógeno, ciano, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi, trifluorometoxi y alcoxi (C1-C4),

R3A, R3B y R3C independientemente unos de otros representan hidrógeno, flúor, cloro, difluorometilo, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), difluorometoxi, trifluorometoxi o alcoxi (C1-C4),

pero donde al menos uno de los radicales R3A, R3B, R3C es diferente de hidrógeno,

y

L representa un grupo de fórmula

(ch2)

**CCH;-* ** CHCH!9

I ^

R4

* designa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

R6

CH,

I en las que

designa el punto de unión al anillo de fenilo,

n significa el número , 1 o 2,

R4 significa hidrógeno o metilo,

R5 significa un grupo de fórmula --C(=)-NR7AR7B, -NR8-C(=)-NR7AR7B, -NR8-SC>2-NR7AR7B, -NR8- C(=)-R9, -NR8-S2-R1° o -NR8-C(=)-OR1° en las que

R7A y R7B independientemente uno de otro representan hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6) o, junto con el átomo de nitrógeno al que ambos están unidos, forman un heterociclo de 4 a 6 miembros que puede contener otro heteroátomo de anillo del grupo que consiste en N, O y S y que puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, alquilo (C1-C4), hidroxi y oxo,

R8 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R9 representa hidrógeno, alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),

y

R1 representa alquilo (C1-C6) o cicloalquilo (C3-C6),

y

R6 tiene el significado de R5 dado anteriormente o significa hidroxi,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 en la que

R1 representa alquilo (C1-C4) o alquenilo (C2-C4), cada uno de los cuales puede estar mono o disustituido con radicales idénticos o diferentes seleccionados del grupo que consiste en flúor, trifluorometilo, hidroxi, metoxi y etoxi,

o

representa bencilo que puede estar sustituido en el anillo de fenilo con un radical seleccionado del grupo que consiste en flúor, cloro, metilo, trifluorometilo y metoxi,

o

representa ciclopropilo,

R2 representa fenilo o tienilo que están sustituidos con un radical seleccionado del grupo que consiste en flúor y cloro,

R3A y rsb independientemente uno de otro representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxi o trifluorometoxi,

pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno,

R3C representa hidrógeno,

y

L representa un grupo de fórmula

**CHCH*

en la que

* designa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

** designa el punto de unión al anillo de fenilo, n significa el número o 1,

y

R5 significa un grupo de fórmula --C(=)-NHR7B, -NH-C(=)-NHR7B, -NH-C(=)-R9, -NH-SO2-R1 o

-NH-C(=)-R1 en las que

R7B representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R9 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

y

R1 representa alquilo (C1-C4), y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) de acuerdo con las reivindicaciones 1o 2 en la que

R1 representa 3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropilo, 3,3,3-trifluoropropilo o 3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-ilo,

R2 representa p-clorofenilo,

r3a y r3b independientemente uno de otro representan hidrógeno, cloro o trifluorometilo, pero donde al menos uno de los radicales R3A y R3B es diferente de hidrógeno,

R3C representa hidrógeno,

y

L representa un grupo de fórmula

(CH2)n

**CHCH*

en la que

* designa el punto de unión al átomo de N adyacente

y

** designa el punto de unión al anillo de fenilo, n significa el número o 1,

y

R5 significa un grupo de fórmula --C(=)-NH2, -NH-C(=)-NH2 o -NH-S2-R1 en la que

R1 representa metilo o etilo,

y sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para preparar compuestos de fórmula (I) como se define en las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque un compuesto de fórmula (II)

o

HO

R (II):

en la que R1 y R2 tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3,

se acopla en un disolvente inerte con activación de la función de ácido carboxílico con un compuesto de fórmula (III)

en la que L, R3A, R3B y R3C tienen los significados dados en las reivindicaciones 1 a 3,

y los compuestos de fórmula (I) así obtenidos se separan dado el caso en sus enantiómeros y/o diastereómeros y/o se convierten con los (i) disolventes y/o los (ii) ácidos o kas bases apropiados en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades.

6. Compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardiaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

7. Uso de un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para preparar un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

8. Medicamento que comprende un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más auxiliares inertes, no tóxicos, farmacéuticamente adecuados.

9. Medicamento que contiene un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en combinación con uno o más principios activos adicionales seleccionados del grupo que consiste en diuréticos, antagonistas de angiotensina All, inhibidores de ACE, bloqueantes de beta-receptores, antagonistas de receptores mineralocorticoides, nitratos orgánicos, donadores de NO y principios activos ionotrópicos positivos. 1

1. Medicamento de acuerdo con las reivindicaciones 8 o 9 para el tratamiento y/o la prevención de insuficiencia cardíaca aguda y crónica, hiponatremia hipervolémica y euvolémica, cirrosis hepática, ascitis, edemas y del síndrome de secreción inadecuada de HAD (SIADH).

R'

,3C

F.

(III),