L-prolina y co-cristales de ácido cítrico (2S,3R,4R,5S,6R)-2-(3-((5-(4-fluorofenil)tiofen-2-il)metil)-4-metilfenil)-6-(hidroximetil)tetrahidro-2H-piran-3,4,5-triol.

Un co-cristal de L-prolina de un compuesto de la fórmula (I-X) **Fórmula**

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2012/037062.

Solicitante: JANSSEN PHARMACEUTICA NV.

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: TURNHOUTSEWEG 30 2340 BEERSE BELGICA.

Inventor/es: NGUYEN,MINH, COLLIER,EDWIN A.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/70 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Hidratos de carbono; Azúcares; Sus derivados (sorbitol A61K 31/047).
  • C07D409/10 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07H7/04 C07 […] › C07H AZUCARES; SUS DERIVADOS; NUCLEOSIDOS; NUCLEOTIDOS; ACIDOS NUCLEICOS (derivados de ácidos aldónicos o sacáricos C07C, C07D; ácidos aldónicos, ácidos sacáricos C07C 59/105, C07C 59/285; cianohidrinas C07C 255/16; glicales C07D; compuestos de constitución indeterminada C07G; polisacáridos, sus derivados C08B; ADN o ARN concerniente a la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos o su aislamiento, preparación o purificación C12N 15/00; industria del azúcar C13). › C07H 7/00 Compuestos que contienen radicales no sacárido unidos a radicales sacáridos por un enlace carbono-carbono. › Radicales carbocíclicos.

PDF original: ES-2546904_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

L-prolina y co-cristales de ácido cítrico (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) - 2- (3- ( (5- (4-fluorofenil) tiofen-2-il) metil) -4-metilfenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-piran-3, 4, 5-triol.

Campo de la invención

La presente invención está dirigida a co-cristales de L-prolina y ácido cítrico de (2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -2- (3- ( (5- (4-fluorofenil) tiofeno-2-il) metil-4-metilfenil) -6- (hidroximetil) tetrahidro-2H-pirano-3, 4-5-triol, composiciones farmacéuticas que contienen dichos co-cristales y su uso en el tratamiento de trastornos relacionados con glucosa 10 tales como diabetes mellitus tipo 2 y Síndrome X.

Antecedentes de la invención

Diabetes mellitus es un término médico para la presencia de elevada glucosa en sangre. Las personas con 15 diabetes no producen insulina, producen poca insulina o no responden a la insulina, dando como resultado la acumulación de glucosa en la sangre. La forma más común de diabetes es diabetes tipo 2, una vez referida como diabetes de aparición en adulos o diabetes no dependiente de insulina (DMNDI) , que puede representar >90% de diabetes en adultos. Sin embargo, como la población más joven tienen cada vez más sobrepeso u obesidad, la diabetes tipo 2 se está haciendo más prevalente en adolescentes y niños. La diabetes también puede referirse a 20 diabetes gestacional, diabetes tipo 1 o diabetes autoinmune, una vez referida como diabetes de aparición en la juventud y diabetes tipo 1 , también referida como diabetes autoinmune latente del adulto (DALA) . La diabetes puede ocurrir debido a malos hábitos alimenticios o a falta de actividad física (por ejemplo, estilo de vida sedentario) , mutaciones genéticas, daño en el páncreas, exposición a fármacos (por ejemplo, terapias de SIDA) o químicos (esteroides) o enfermedad (por ejemplo, fibrosis císticas, síndrome de Down, síndrome de Cushing) . Dos tipos raros 25 de defectos genéticos que llevan a diabetes se llaman diabetes de aparición madura en jóvenes (DAMJ) y diabetes mellitus atípica (DMA) .

La diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no dependiente de insulina o DMNDI) es un trastorno metabólico que incluye la desregulación de metabolismo de glucosa y resistencia a insulina, y composiciones a largo 30 plazo que incluyen los ojos, riñones, nervios y vasos sanguíneos. La diabetes mellitus tipo 2 normalmente se desarrolla en la edad adulta (mediana edad o más tarde) y se describe como la inhabilidad del cuerpo para hacer suficiente insulina (secreción anormal de insulina) o su inhabilidad para usar insulina de manera efectiva (resistencia a la acción de insulina n órganos o tejidos dianas) . Más particularmente, los pacientes que sufren diabetes mellitus tipo 2 tienen una deficiencia relativa de insulina. Esto es, en estos pacientes, los niveles de insulina en plasma son 35 normales a altos en términos absolutos, aunque son más bajos que los predichos para el nivel de glucosa en plasma que está presente.

La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por los siguientes signos o síntomas clínicos: concentración de glucosa en plasma persistentemente elevada o hiperglicemia; poliuria; polidipsia y/o polifagia; complicaciones 40 microvasculares crónicas tales como retinopatía, nefropatía y neuropatía; y complicaciones macrovasculares tales como hiperlipidemia e hipertensión que pueden llevar a ceguera, enfermedad renal terminal, amputación de un miembro infarto de miocardio.

El síndrome X, también referido como síndrome de resistencia a la insulina (SRI) , síndrome metabólico o 45 síndrome X metabólico, es un trastorno que presenta factores de riesgo para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular que incluye intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, hipertrigliceridemia, hipertensión y obesidad.

El diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 incluye la evaluación e síntomas y medición de glucosa en la orina 50 y sangre. La determinación de nivel de glucosa en sangre es necesaria para un diagnóstico preciso. Más específicamente, la determinación de nivel de glucosa en sangre en ayunas es una técnica estándar usada. Sin embargo, la prueba de tolerancia a la glucosa oral (PTGO) se considera ser más sensible que el nivel de glucosa en sangre en ayunas. La diabetes mellitus tipo 2 se asocia con tolerancia a la glucosa oral disminuida (TGO) . Así, la PTGO puede ayudar en el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, aunque generalmente no es necesaria para el 55 diagnóstico de diabetes (EMANCIPATOR K, Am J Clin Pathol 1999 Nov; páginas 665-674, Vol. 112 (5) :665-74; Diabetes mellitus tipo 2, Decision Resources Inc., marzo 2000) . La PTGO permite una estimación de función secretora de célula beta pancreática y sensibilidad a insulina, que ayuda en el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 y evaluación de la severidad o progresión de la enfermedad (por ejemplo, CAUMO, A, et al., J Clin Endocrinol Metab, 2000, páginas 4396-4402, Vol. 85 (11) . Más particularmente, la PTGO es extremadamente útil en establecer el grado 60 de hiperglicemia en pacientes con múltiples niveles límites de glucosa en sangre en ayunas que no se han diagnosticado como diabéticos. Además, la PTGO es útil en la evaluación de pacientes con síntomas de diabetes mellitus tipo 2 donde el diagnóstico posible de metabolismo anormal de carbohidratos tiene que establecerse o refutarse claramente.

De este modo, se diagnostica tolerancia disminuida a glucosa en individuos que tienen niveles de glucosa en sangre en ayunas inferiores a aquellos requeridos para diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2, pero tienen una respuesta e glucosa en plasma durante PTGO entre normal y diabética. La tolerancia disminuida a glucosa se considera una condición pre-diabética, y la tolerancia disminuida a glucosa (como la definida por la PTGO) es un indicador fuerte para el desarrollo de diabetes mellitus tipo 2 (HAFFNER, S. M., Diabet Med, 1997 Agost; 14 Supl. 5 3:S12-8) .

La diabetes mellitus tipo 2 es un enfermedad progresiva asociada con la reducción de función pancreática y/u otros procesos asociados con insulina, agravada por mayores niveles de glucosa en sangre. De este modo, la diabetes mellitus tipo 2 tiene normalmente una fase pre-diabética prolongada y varios mecanismos patofisiológicos 10 que llevan a hiperglicemia patológica y tolerancia disminuida a la glucosa, por ejemplo, anormalidades en utilización y efectividad de glucosa, acción de insulina y/o producción de insulina en el estado pre-diabético (GOLDBERG, R.B., Med Clin North am, 1998, Jul; páginas 805-821, Vol. 82 (4) ) .

El estado pre-diabético asociado con intolerancia a la glucosa puede también estar asociado con una 15 predisposición a obesidad abdominal, resistencia a la insulina, hiperlipidemia, y alta presión sanguínea, esto es, síndrome X (GROOP L, et al., am J Hyperten, 1997 Sep; 10 (9 Pt 2) :172S-180S; HAFFNER, S. M., J Diabetes Complications, 1997 Mar-Abr; páginas 69-76, Vol. 11 (2) ; BECK-NIELSEN, H., et al., Diabet med, 1996 Sep; 13 (9 Supl 6) :S78-84) .

De este modo, el metabolismo defectivo de carbohidratos es fundamental en la patogénesis de diabetes mellitus tipo 2 y tolerancia disminuida a la glucosa (DIUNNEEN, S. F., Diabet med, 1997 Agost; 14 Supl 3:S19-24) . De hecho, existe un espectro desde tolerancia disminuida a la glucosa y glucosa disminuida en ayunas a diabetes mellitus tipo 2 definitiva (RAMLO-HALSTED, B.A., et al., Prim Care 1999 Dic; páginas 771-789, Vol. 26 (4) ) .

La intervención temprana en individuos en riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, centrándose o reduciendo la hiperglicemia patológica o la tolerancia disminuida a la glucosa pude prevenir o retrasas la progresión hacia diabetes mellitus tipo 2 y complicaciones asociadas y/o síndrome X. por lo tanto, el tratamiento efectivo de tolerancia disminuida a glucosa oral y/o niveles elevados de glucosa en sangre pude prevenir o inhibir la progresión o el trastorno de diabetes mellitus tipo 2 o síndrome X. 30

El tratamiento típico de trastornos de glucosa que incluyen diabetes mellitus tipo 2 y síndrome X se centra en mantener el nivel de glucosa en sangre lo más cerca posible al normal e incluye dieta y ejercicio, cuando sea necesario, tratamiento con agentes anti-diabéticos, insulina o una combinación de los mismos. La diabetes mellitus tipo 2 que no puede controlarse mediante un tratamiento con dieta se trata con agentes anti-diabéticos orales que 35 incluyen, aunque no se limitan a, sulfonilureas (por ejemplo, no limitadas a la primera generación: clorpropamida, tolazamida, tolbutamida; segunda generación: glicurida, glipizida; y tercera generación: glimpirida) , biguanidas (por ejemplo, metformina) , tiazolidinedionas (por... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un co-cristal de L-prolina de un compuesto de la fórmula (I-X)

2. Un co-cristal de L-prolina como en la reivindicación 1, donde el co-cristal es cristalino.

3. Un co-cristal de L-prolina como en la reivindicación 2, que comprende los siguientes picos de DRXp º2: 3, 74, 9, 50, 10, 98, 17, 78, 18, 62, 21, 94, 23, 43 y 26, 82.

4. Un co-cristal de L-prolina como en la reivindicación 2, donde el co-cristal muestra un punto de fusión de 188 ºC, como lo mide la CDB.

5. Un co-cristal de ácido cítrico de un compuesto de la fórmula (I-X)

6. Un co-cristal de ácido cítrico como en la reivindicación 5, donde el co-cristal es cristalino.

7. Un co-cristal de ácido cítrico como en la reivindicación 6, que comprende los siguientes picos de DRXp º2:: 4, 2, 9, 16, 12, 39, 16, 54, 17, 69, 19, 70, 23, 63 y 25, 66; 40

8. Un co-cristal de ácido cítrico como en la reivindicación 6, donde el co-cristal muestra un punto de fusión de aproximadamente 156 ºC, como lo mide la CDB.


 

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