Intermedios para la preparación del beta-santalol.

Un compuesto de fórmula **Fórmula**

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos,

y en el que el enlace completo entre los átomos de carbono unidos mediante la línea de puntos es un enlace carbono-carbono sencillo o doble, y Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si(Rb)3 o (Rb)2COH, representando cada Rb un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2012/052111.

Solicitante: FIRMENICH SA.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: 1, ROUTE DES JEUNES, P.O. BOX 239 1211 GENEVA 8 SUIZA.

Inventor/es: CHAPUIS, CHRISTIAN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07C29/58 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07C COMPUESTOS ACICLICOS O CARBOCICLICOS (compuestos macromoleculares C08; producción de compuestos orgánicos por electrolisis   o electroforesis C25B 3/00, C25B 7/00). › C07C 29/00 Preparación de compuestos que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a un átomo de carbono que no forma parte de un ciclo aromático de seis miembros. › por eliminación de halógeno, p. ej. por hidrogenólisis, por rotura (C07C 29/124 tiene prioridad).
  • C07C33/14 C07C […] › C07C 33/00 Compuestos insaturados que tienen grupos hidroxilo o grupos O-metal unidos a átomos de carbono acíclicos. › conteniendo ciclos de seis miembros.
  • C07C33/44 C07C 33/00 […] › conteniendo ciclos distintos que ciclos aromáticos de seis miembros.
  • C07C45/51 C07C […] › C07C 45/00 Preparación de compuestos que tienen grupos C = O unidos únicamente a átomos de carbono o hidrógeno; Preparación de los quelatos de estos compuestos. › por pirólisis, reorganización o descomposición.
  • C07C45/62 C07C 45/00 […] › por hidrogenación de enlaces dobles o triples carbono-carbono.
  • C07C47/225 C07C […] › C07C 47/00 Compuestos que tienen grupos — CHO. › conteniendo ciclos distintos a ciclos aromáticos de seis miembros.

PDF original: ES-2541419_T3.pdf

 


Fragmento de la descripción:

Intermedios para la preparación del ß-santalol.

Campo técnico

La presente invención se refiere al campo de la síntesis orgánica y, más específicamente, se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 5

tal y como se define con detalle más adelante. La invención se refiere también al compuesto (I) , así como a sus precursores y al procedimiento para fabricar el compuesto (I) . Asimismo, se refiere también al uso del compuesto (I) para la síntesis del ß-santalol o de derivados del mismo.

Técnica anterior 10

Los compuestos de fórmula (I) son compuestos novedosos, y son materiales de partida útiles para la preparación del ß-santalol, y derivados del mismo, de un modo breve y eficaz.

El ß-santalol, y los derivados del mismo, son ingredientes de perfumería bien conocidos, algunos de los cuales de particular relevancia. Por tanto, sigue existiendo la necesidad de síntesis alternativas para su producción.

Hasta donde les consta a los presentes inventores, se han informado en la literatura diversos procedimientos para la 15 preparación del ß-santalol y derivados del mismo. Se pueden citar las siguientes referencias: el documento US 4197411, el documento EP 10213 o el documento WO 09/141781.

Todos estos procedimientos usan como intermedio clave un compuesto de fórmula

o similar, y proponen diversos enfoques para tal intermedio. 20

En particular, el documento US 4197411 y el documento EP 10213 divulgan los análogos más próximos de los compuestos de la presente invención, de hecho los compuestos

se divulgan como los intermedios clave en la síntesis del ß-santalol.

De modo alternativo, Herbert y col. en Tetrahedron Letters, 1970, 41, informan de una preparación alternativa del ß-25 santalol que implica una secuencia laboriosa de hidratación/deshidratación y bromado/desbromado de dobles enlaces.

Sin embargo, dichos enfoques o bien requieren un material de partida caro, o no fácil de preparar industrialmente, (por ejemplo Herbert y col.) o proporcionan el ß-santalol con unos rendimientos globales muy bajos (por ejemplo el documento US 4197411, el documento EP 10213) . Ninguno de dichos documentos de la técnica anterior sugiere las 30 realizaciones de la presente invención.

Por tanto, en la industria, sigue existiendo la necesidad de un procedimiento más eficaz para la preparación del ß-santalol y derivados del mismo. El objeto de la presente invención es resolver dicha necesidad proporcionando un procedimiento que permite la preparación de los compuestos objetivo con rendimientos globales mejorados, así como la reducción del número de etapas sintéticas.

Descripción de la invención 5

Un primer objeto de la presente invención es un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que el enlace completo entre los átomos de carbono unidos mediante la línea de puntos es un enlace carbono-carbono sencillo o doble, y Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si (Rb) 3 o (Rb) 2COH, representando cada Rb un grupo alquilo C1-6 o un 10 grupo fenilo.

De hecho, los presentes inventores han descubierto ahora que el ß-santalol (un importante ingrediente de perfumería) , y derivados del mismo, se puede preparar de modo ventajoso partiendo de un alcohol propargílico de fórmula (I) en la que Ra es un átomo de hidrógeno, o del compuesto equivalente en el que la posición acetileno está protegida, en la que Ra no es un átomo de hidrógeno. 15

Dicho compuesto (I) se puede obtener mediante diversos procedimientos, tal y como se muestra en los Ejemplos. Sin embargo los presentes inventores han descubierto de modo sorprendente un procedimiento partiendo del intermedio desconocido (II) que permite rendimientos mayores. Por tanto, un segundo objeto de la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de un compuesto (I) , tal y como se ha definido anteriormente, que comprende las siguientes etapas: 20

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que la línea de puntos y Ra tiene el mismo significado que en la fórmula (I) , y X representa un átomo de halógeno, un grupo acilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, sulfonato de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3 tal como tosilato, 25 o un sulfonato de alquilo C1-4 tal como mesilato, o un grupo de fórmula OC (=O) ORc, en la que Rc es un grupo alquilo C1-C7;

con una base que tiene un pKa superior a 16, preferiblemente comprendido entre 16 y 30;

b) opcionalmente, cuando Ra no es un átomo de hidrógeno, tratar el compuesto obtenido en la etapa a) (el derivado de metileno resultante de la eliminación de HX) con una sal de flúor o una base adecuada para obtener 30 un compuesto (I) en el que Ra es un átomo de hidrógeno.

De acuerdo con una cualquiera de las realizaciones de dicho aspecto de la invención, dicha base de la etapa a) es un alcóxido C1-6 alcalino, tal como metóxido, etóxido, iso-propóxido o terc-butóxido de potasio o de sodio; una amida C2-8 alcalina, tal como LDA (diisopropil amida de litio) ; o una diamina o amidina policíclica C9-12, tal como DBU. En particular, dicha base es un alcoxilato C3-6 alcalino tal como terc-butóxido, iso-propóxido o amilóxido de sodio o de 35 potasio.

La sal de flúor o las bases adecuadas necesarias para la etapa b) son bien conocidas por el experto en la materia. Sin embargo se pueden citar, como ejemplos no limitantes, los siguientes compuestos: KOH, bórax (Na2B4O7) , KF o K2CO3/éter 18-C-6.

La transformación de (II) en (I) , en cualquiera de sus realizaciones y en particular para la etapa a) , se lleva a cabo 40 preferiblemente en presencia de un disolvente. Ejemplos no limitantes de tal disolvente son amidas C2-12, en particular N-alquil o N, N-dialquil C3-8 amidas (por ejemplo acetamida, N, N-dimetil-acetamida, N, N-dimetil-formamida, N-acetil piperidina o N-acetilpirrolidina) , sulfóxido C2-6 (por ejemplo DMSO) , N-alquil C6-9 lactama (por ejemplo N-metil pirrolidona) y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es DMF, DMSO, N-metil pirrolidona y mezclas de los mismos.

La temperatura, a la que se puede llevar a cabo la transformación de (II) en (I) de acuerdo con la invención, en 5 cualquiera de sus realizaciones y en particular para la etapa a) , está comprendida entre -10 °C y 100 °C, preferiblemente entre 0 ºC y 80 ºC. Por supuesto el experto en la materia también es capaz de seleccionar la temperatura preferida como una función del punto de fusión y de ebullición de los productos de partida y los productos finales y/o un disolvente eventual.

El compuesto de fórmula (II) , es también un compuesto novedoso y un objeto adicional de la presente invención. 10 Dicho compuesto (II) se puede obtener de acuerdo con un procedimiento que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en la que la línea de puntos y X tienen los mismos significados que los indicados en la fórmula (I) ; con un compuesto de fórmula Ra-CCY, en la que Ra tiene el mismo significado que en la fórmula (I) , e Y representa un 15 metal alcalino o un grupo MgZ o ZnZ en el que Z es un átomo de halógeno;

b) opcionalmente, cuando Ra no es un átomo de hidrógeno, tratar el compuesto obtenido (el derivado de metileno resultante de la eliminación de HX) con una sal de flúor o una base adecuada para obtener un compuesto (I) en el que Ra es un átomo de hidrógeno.

Los compuestos que responden a la fórmula (III) son compuestos conocidos y se pueden preparar de acuerdo con la 20 literatura, véase, por ejemplo, el documento US 4197411.

La etapa b) se puede efectuar tal y como se ha descrito anteriormente para la etapa b) .

La transformación de (III) en (II) , en cualquiera de sus realizaciones y en particular para la etapa a) , se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un disolvente. Ejemplos no limitantes de tal disolvente son éteres C4-8 o hidrocarburos aromáticos y mezclas de los mismos. Más preferiblemente, el disolvente es tolueno o THF y mezclas 25 de los mismos.

La temperatura, a la que se puede llevar a cabo la transformación de (III) en (II) de acuerdo con la invención, en cualquiera de sus realizaciones y en particular para la etapa a) , está comprendida entre -20 ºC y 100 ºC, preferiblemente entre -10 ºC y 40 ºC. Por supuesto el experto en la materia también es capaz de seleccionar la temperatura preferida como una función del punto de fusión y de ebullición de los productos de partida y los 30 productos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que el enlace completo entre los átomos de carbono unidos mediante la línea de puntos es un enlace carbono-carbono sencillo o doble, y Ra 5 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si (Rb) 3 o (Rb) 2COH, representando cada Rb un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo.

2. Un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que la línea de puntos y Ra 10 tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, y X representa un átomo de halógeno, un grupo acilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, sulfonato de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, o un sulfonato de alquilo C1-4, o un grupo de fórmula OC (=O) ORc, en la que Rc es un grupo alquilo C1-C7.

3. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 2, caracterizado porque Ra representa un átomo de hidrógeno o un Si (Rb) 3, representando cada Rb un grupo alquilo C1-4 o un grupo fenilo. 15

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque dicho compuesto está en forma de una mezcla de estereoisómeros que comprende más del 50 % (p/p) de:

- el diaestereoisómero (1RS, 4SR) o el (1RS, 2SR, 4SR) , cuando la línea de puntos representa un enlace sencillo; o

- el diaestereoisómero (1RS, 4SR) o el (1RS, 2RS, 4SR) , cuando la línea de puntos representa un doble enlace. 20

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque dicho compuesto está en forma de una mezcla de estereoisómeros que comprende más del 50 % (p/p) de

- el enantiómero (1S, 4R) o (1S, 2R, 4R) , cuando la línea de puntos representa un enlace sencillo; o

- el enantiómero (1R, 4S) o (1R, 2R, 4S) , cuando la línea de puntos representa un doble enlace.

6. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula 25

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que el enlace completo entre los átomos de carbono unidos mediante la línea de puntos es un enlace carbono-carbono sencillo o doble, y Ra representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si (Rb) 3 o (Rb) 2COH, representando cada Rb un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo; 30

que comprende las siguientes etapas:

a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que la línea de puntos y Ra tienen los mismos significados que en la reivindicación 1, y X representa un átomo de halógeno, un 5 grupo acilo C1-4, un grupo alcoxi C1-4, sulfonato de fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos alquilo C1-3, o un sulfonato de alquilo C1-4, o un grupo de fórmula OC (=O) ORc, en la que Rc es un grupo alquilo C1-C7;

con una base que tiene un pKa superior a 16;

b) opcionalmente, cuando Ra no es un átomo de hidrógeno, tratar el compuesto obtenido en la etapa a) con una 10 sal de flúor o una base adecuada para obtener un compuesto (I) en el que Ra es un átomo de hidrógeno.

7. Uso de un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que el enlace completo entre los átomos de carbono unidos mediante la línea de puntos es un enlace carbono-carbono sencillo o doble, y Ra 15 representa un átomo de hidrógeno o un grupo Si (Rb) 3 o (Rb) 2COH, representando cada Rb un grupo alquilo C1-6 o un grupo fenilo;

en la preparación de un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, y en el que la línea de puntos tiene el 20 mismo significado que en la fórmula (I) ;

comprendiendo dicho uso:

1) hacer reaccionar un compuesto (I-a)

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos, en el que la línea de puntos tiene el mismo significado que en la fórmula (I) ; con un complejo seleccionado entre:

- un derivado de vanadilo de fórmula [V2O6SiPh2]n o (Ph3SiO) 3VO en la que Ph representa un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo, y n indica que el compuesto está en forma monomérica, oligomérica o polimérica; 5

- un complejo de Ru de fórmula [CpRuCl (PR3) ], en la que Cp indica un ciclopentadienilo opcionalmente sustituido con de uno a cinco grupos alquilo C1-2, y R representa grupos alquilo C1-5 o un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos metilo; o

- una mezcla de un haluro cuproso, una sal de Ti (OR) 4 en la que R es tal y como se ha definido anteriormente, y un ácido carboxílico C1-10; 10

2) hidrogenar opcionalmente el compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos;

en un compuesto de fórmula

en forma de uno cualquiera de sus estereoisómeros o mezclas de los mismos.


 

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