Inhibidores de JAK de carbamato tricíclico.

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula**

un tautómero, N-óxido,

o una sal de los mismos, en la que:

el anillo A es arilo o heteroarilo;

n es 0 o 1;

p es 0, 1, 2 o 3 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo monocíclico o p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo bicíclico o tricíclico;

X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, éster de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido;

Y es O o S;

Z es O, S, o NH;

W es hidrógeno, -SO2N(R4)R5, -alq-SO2N(R4)R5, -N(R4)SO2R5 o -alq-N(R4)SO2R5;

-alq- se selecciona del grupo que consiste en un alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada sustituido;

R1 es hidrógeno o alquilo C1-3;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, carboxilo, éster de carboxilo, (éster de carboxilo)oxi, nitro, halo, y oxo, en la que si R2 es oxo, entonces el sustituyente oxo está unido a una porción no aromática del anillo A; o R3 es hidrógeno o alquilo C1-3;

R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo y M+, en la que M+ es un contraión seleccionado entre el grupo que consiste de K+, Na+, Li+ y +N(R8)4, en la que cada R8 es independientemente hidrógeno o alquilo, y el nitrógeno de -SO2N(R4)R5 o - N(R4)SO2R5 es N-; y

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y acilo; o

R4 y R5 junto con el átomo o átomos intervinientes a los que están unidos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido.

Inhibidores de JAK de carbamato tricíclico

Introducción

Campo

La presente divulgación se refiere a compuestos, sus sales farmacéuticamente aceptables y composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos o sales. Los compuestos son útiles como moduladores de la ruta JAK o como inhibidores de las quinasas JAK, particularmente JAK2, JAK3 o ambas.

Las proteínas quinasas constituyen una amplia familia de enzimas estructuralmente relacionadas que son responsables del control de una variedad de procesos de transducción de la señal en el interior de las células (Hardie, por ejemplo, Hardle y Hanks, The Proteln Klnase Facts Book, I y II, Academlc Press, San Diego, CA, 1995). Se cree que las proteínas quinasas han evolucionado a partir de un gen antecesor común debido a la conservación de su estructura y función catalítica. Casi todas las quinasas contienen un dominio catalítico similar de 250-300 aminoácidos. Las quinasas se pueden clasificar en familias según los sustratos que fosforllan (por ejemplo, proteína tlroslna, proteína-serlna/treonlna, lípldos, etc.). Se han Identificado motivos de secuencias que corresponden de una forma general a cada una de estas familias (véase, por ejemplo, Hanks y Hunter, (1995), FASEB J. 9:576-596; Knlghton et al., (1991), Science 253:407-414; Hiles et al., (1992), Cell 70:419-429; Kunz et al., (1993), Cell 73:585- 596; García-Bustos et al., (1994), EMBO J. 13:2352-2361).

Las quinasas JAK (quinasas Janus) son una familia de las proteínas cltoplasmátlcas tlroslna quinasas que Incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las quinasas JAK es selectiva de los receptores de determinadas cltoqulnas, aunque varias quinasas JAK se pueden ver afectadas por cltoqulnas o rutas de señalización concretas. Los estudios sugieren que JAK3 se asocia con la cadena gamma común (ye) de varios receptores de citoquinas. En particular, JAK3 se une selectivamente a receptores y forma parte de la ruta de señalización de citoquinas para IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21. JAK1 ¡nteractúa con, entre otros, los receptores de citoquinas IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 y IL- 21, mientras que JAK2 ¡nteractúa con, entre otros, los receptores de IL-9 y TNF-a. Tras la unión de determinadas cltoqulnas con sus receptores (por ejemplo, IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 y IL-21), se produce la oligomerización del receptor, que da como resultado que las colas citoplásmicas de las quinasas JAK asociadas se acerquen entre sí y faciliten la trans-fosforllaclón de los restos tirosina de la quinasa JAK. Esta trans-fosforilación da como resultado la activación de la quinasa JAK.

Las quinasas JAK fosforiladas se unen a varias proteínas STAT (transductora de señal y activadora de transcripción). Las proteínas STAT, que son proteínas de unión al ADN activadas mediante la fosforilación de los restos tirosina, actúan tanto como moléculas de señalización y como factores de transcripción, y finalmente se unen a secuencias de ADN específicas presentes en los promotores de los genes sensibles a la citoquina (Leonard et al., (2000), J. Allergy Clin. Immunol. 105:877-888). La señalización JAK/STAT se ha implicado en la medición de muchas respuestas inmunes anómalas tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo al trasplante (aloinjerto), artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, así como en neoplasias hematológicas tales como leucemia y linfomas. Para una revisión de la intervención farmacéutica de la ruta JAK/STAT véase Frank, (1999), Mol. Med. 5:432:456 y Seidel et al., (2000), Oncogene 19:2645-2656.

A la vista de las numerosas dolencias que podrían beneficiarse de un tratamiento que implicara la modulación de la ruta JAK, es evidente inmediatamente que nuevos compuestos que modulen las rutas JAK y métodos de utilizar dichos compuestos deberían proporcionar beneficios terapéuticos sustanciales a una amplia variedad de pacientes.

Sumario de la invención

Esta invención se dirige a 2,4-pirimidindiaminas sustituidas en N2 con carbamatos tricíclicos, tautómeros, N-óxidos, sus sales, y el uso de estos en métodos de tratamiento de dolencias en los que la modulación de la ruta JAK o la inhibición de las quinasas JAK, particularmente JAK2, sería terapéuticamente útil.

En una realización, la presente divulgación incluye compuestos de fórmula I:

Antecedente

así como tautómeros, N-óxidos y sales de los mismos, en las que: el anillo A es arilo o heteroarilo; n es 0 o 1;

p es 0, 1, 2 o 3 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo monocíclico o p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo bicíclico o tricíclico;

X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, áster de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, y alquinilo sustituido;

Y es O o S;

ZesO, S, oNH;

W es hidrógeno, -SC^NjR"^, -alq-S02N(R")R^, -N(R")S02R^ o -alq-N(R")S02R^;

-alq- se selecciona del grupo que consiste en un alqulleno C1-6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alqulleno Ci-6 de cadena lineal o ramificada sustituido;

R^ es hidrógeno o alquilo C1.3;

cada R^ se selecciona Independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, clcloalquenllo, clcloalquenllo sustituido, alqulnlloxl, amlno, amlno sustituido, arilo, arilo sustituido, arlloxl, arlloxl sustituido, ciano, clcloalqullo, clcloalqullo sustituido, clcloalcoxl, clcloalcoxl sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroarlloxl, heteroarlloxl sustituido, heterocícllco, heterocícllco opclonalmente sustituido, heteroclcllloxl, heteroclcllloxl sustituido, amlnocarbonllo, amlnocarbonlloxl, carboxilo, áster de carboxilo, (áster de carboxllo)ox¡, nitro, halo, y oxo, en la que si R^ es oxo, entonces el sustltuyente oxo está unido a una porción no aromática del anillo A; o

R^ es hidrógeno o alquilo C1.3;

R" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocícllco, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo y M*, en la que M* es un contraión seleccionado entre el grupo que consiste de K*, Na*, L¡* y *N(R^)4, en la que cada R^ es independientemente hidrógeno o alquilo, y el nitrógeno de -S02N(R")R^ o - N(R")S02R^ es N ; y

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y acilo; o

R" y R^ junto con el átomo o átomos intervinientes a los que están unidos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido.

Los ejemplos particulares de compuestos descritos incluyen, sin limitación, los seleccionados entre el grupo que consiste de:

5-Cioro-N4-[4-[2-[N-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)amino]et¡l]fen¡l]-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]oxazin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

N4-(2,2-Dimet¡l-3-oxo-4H-benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-5-met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Metil-N4-(4-metil-3-oxo-2H-benz[1,4]tiazin-6-¡l)-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-5-

p¡r¡do[1,4]oxazin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Metil-N4-(4-propil-3-oxo-2H-benz[1,4]oxazin-6-il)-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]t¡azin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Cloro-N4-[4-[[/V-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)amino]met¡l]fen¡l]-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-¡l]-2,4-pir¡m¡d¡nd¡amina;

5-Metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(2,2,4-tr¡metil-3-oxo-

benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-2,4-p¡r¡midind¡anrt¡rta;

5-Cloro-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(2,2,4-tr¡metil-3-oxo-

1. Un compuesto de fórmula I:

(R%

w

n

un tautómero, N-óxido, o una sal de los mismos, en la que:

el anillo A es arilo o heteroarilo; n es 0 o 1;

p es 0, 1, 2 o 3 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo monocíclico o p es 0, 1, 2, 3, 4, o 5 cuando el anillo A es arilo o heteroarilo bicíclico o tricíclico;

X se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, hidroxi, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, carboxilo, áster de carboxilo, ciano, halo, nitro, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo y alquinilo sustituido;

Y es O o S;

ZesO, S, oNH;

W es hidrógeno, -S02N(R")R^, -alq-S02N(R")R5, -N(R")SOzR^ o -alq-N(R")S02R^;

-alq- se selecciona del grupo que consiste en un alquileno C1-6 de cadena lineal o ramificada, y un grupo alquileno Ci-6 de cadena lineal o ramificada sustituido;

R^ es hidrógeno o alquilo C1-3;

cada R^ se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, alquiniloxi, amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heteroariloxi, heteroariloxi sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, heterocicliloxi, heterocicliloxi sustituido, aminocarbonilo, aminocarboniloxi, carboxilo, áster de carboxilo, (áster de carboxilo)ox¡, nitro, halo, y oxo, en la que si R^ es oxo, entonces el sustituyente oxo está unido a una porción no aromática del anillo A; o R^ es hidrógeno o alquilo C1-3;

R" se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, acilo y M*, en la que M* es un contraión seleccionado entre el grupo que consiste de K*, Na*, L¡* y

*N(R\, en la que cada R^ es independientemente hidrógeno o alquilo, y el nitrógeno de -S02N(R")R^ o -

N(R")S02R^ es N"; y

R^ se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, amino, alquilamino, dialquilamino, cicloalquilamino, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico opcionalmente sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y acilo; o

R" y R^ junto con el átomo o átomos intervinientes a los que están unidos forman un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R^ es hidrógeno, cada uno de Z e Y es O y R^ es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que W es hidrógeno.

4. El compuesto de la reivindicación 3, de acuerdo con la fórmula lia o llb:

Ha

11b

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es alquilo o halo, y

es:

6. El compuesto de la reivindicación 4, en el que X es alquilo o halo, y

7. El compuesto de la reivindicación 2, de acuerdo con la fórmula Illa o lllb:

HN

O

0)

n

O

en el que W no es hidrógeno.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que el anillo A es fenilo, X es alquilo o halo, W es -alq-N(R")S02R^, y alq es -CH2- o -CH2CH2-.

9. El compuesto de la reivindicación 8, de acuerdo con la fórmula IVa o IVb:

en el que q es 1 o 2.

[Va

10. El compuesto de la reivindicación 9, en las que p es 1 y R^ es metilo.

11. Un compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:

5-Cloro-N4-[4-[2-[/V-(ciclopropilsulfon¡l)am¡no]et¡l]fen¡l]-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndiam¡na;

5-Metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]oxazin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡amina;

N4-(2,2-D¡met¡l-3-oxo-4H-benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-5-met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-ll]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndlam¡na;

5-Met¡l-N4-(4-metil-3-oxo-2H-benz[1,4]t¡az¡n-6-¡l)-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndlam¡na;

5-Met¡l-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(2,2,4-trimetil-3-oxo-5-

p¡rido[1,4]oxazin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡anr)¡na;

5-Metil-N4-(4-propil-3-oxo-2Ft-benz[1,4]oxazin-6-il)-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-¡l]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Met¡l-N2-[(3af?,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]t¡az¡n-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

5-Cloro-N4-[4-[[/V-(ciclopropilsulfonil)amino]metil]fenil]-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2FI-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-pirimidindiamina;

5-Met¡l-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]oxazin-6-il)-2,4-pirimidindiamina;

5-Cloro-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(2,2,4-tr¡met¡l-3-oxo-

benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

N4-(2,2-D¡met¡l-4-et¡¡-3-oxo-benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-5-met¡l-N2-[(3aS,8af?)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndiamina;

5-Cloro-N4-(2,2-dimet¡l-4-etil-3-oxo-benz[1,4]oxaz¡n-6-¡l)-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-

indeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-2,4-pirimidindiamina;

N4-(2,2-Dimetil-3-oxo-4H-benz[1,4]oxazin-6-il)-5-met¡l-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndiamina;

5-Cloro-N4-[3-[[(1,1-d¡met¡letil)amino]sulfonil]fen¡l]-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndiamina;

N4-[4-[[/V-(Cicloprop¡lsulfonil)amino]metil]fen¡l]-5-met¡l-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡r¡m¡d¡ndiamina;

5-Cloro-N4-[4-[[/V-(c¡clopropilsulfonil)amino]met¡l]fenil]-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-

d]oxazol-5-il]-2,4-p¡rimid¡ndiamina;

5-Cloro-N4-[4-[[/V-(c¡clopropilsulfonil)am¡no]met¡l]-2-metilfen¡l]-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-

indeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-2,4-pirimidind¡am¡na;

N4-[4-[[/V-(Cicloprop¡lsulfonil)amino]met¡l]-2-met¡lfenil]-5-met¡l-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-

¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-2,4-pirimid¡nd¡am¡na;

5-Cloro-N4-(¡ndan-4-il)-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol-5-il]-2,4-

pirimidindiamina;

N4-(lndan-4-¡l]-5-metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Cloro-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-

il)2,4-pirimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrah¡dro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(5,6,7,8-tetrah¡dronañalen-1-il)-

2.4- pirimidindiamina;

N4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-5-cloro-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-2,4-

pirimidindiamina;

N4-(1,4-Benzodioxan-5-il)-5-metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-2,4- pirimidindiamina;

5-Cloro-N4-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-4-il)-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-¡ndeno[1,2-d]oxazol- 5-il]-2,4-pirimidindiamina;

5-Fluoro-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Fluoro-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-[2-(piridin-4-il)etil]fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Fluoro-N2-[(3aS,8af?)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-2-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-(piridin-3-ilmetoxi)fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Fluoro-N2-[(3aS,8aR)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-[4-[2-(piridin-4-il)etil]fenil]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Cloro-N4-(indan-4-il]-5-metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-2,4-

pirimidindiamina;

N4-(lndan-4-il]-5-metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-2,4-

pirimidindiamina;

5-Cloro-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-¡l]-N4-(5,6,7,8-tetrah¡dronaftalen-1-

il)2,4-p¡rimidindiamina;

5-Metil-N2-[(3aR,8aS)-2-oxo-3,3a,8,8a-tetrahidro-2H-indeno[1,2-d]oxazol-5-il]-N4-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-

2.4- pirimidindiamina;

5-Met¡l-N2-[(4aR,9aS)-3-oxo-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro¡ndeno[2,1-b][1,4]oxazin-6-il]-N4-(2,2,4-trimetil-3-oxo-

benz[1,4]oxazin-6-¡l)-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na;

N4-[4-[[/V-(C¡cloprop¡lsulfon¡l)am¡no]metil]fen¡l]-5-met¡l-N2-[(4aR,9aS)-3-oxo-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro¡ndeno[2,1- b][1,4]oxaz¡n-6-¡l]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡am¡na; y

5 5-Cloro-N4-[4-[[/V-(c¡cloprop¡lsulfon¡l)amino]met¡l]fen¡l]-N2-[(4af?,9aS)-3-oxo-2,3,4,4a,9,9a-hexah¡dro¡ndeno[2,1- b][1,4]oxazln-6-¡l]-2,4-p¡r¡m¡d¡nd¡amina.

12. Una formulación farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

10 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 o una formulación farmacéutica de la

reivindicación 12 para su uso en un método para Inhibir una actividad de una quinasa JAK.

14. Un método ex v/vo para Inhibir la actividad de una quinasa JAK, que comprende poner en contacto /n v/'fro una quinasa JAK con una cantidad del compuesto de la reivindicación 1, o la formulación farmacéutica de la

15 reivindicación 12, para Inhibir la actividad de la quinasa JAK.

15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 ola formulación farmacéutica de la reivindicación 12 para su uso en un método para tratar una enfermedad o dolencia en un sujeto asociada con la actividad de JAK2 seleccionada entre el grupo que consiste de leucemia, llnfoma, mleloma múltiple, rechazo de trasplante, aplicaciones

20 de trasplante de médula ósea, enfermedades autolnmunes, Inflamación, trastornos mleloproliferativos, trastorno de pollcltemla vera, trastorno de trombocltopenla esencial y mleloflbrosls primarla.