Procedimiento de impregnación por CO2 supercrítico.

Procedimiento de impregnación por lotes de un excipiente farmacéutico polimérico no poroso por una sustancia activa,

caracterizado por que comprende las etapas sucesivas siguientes:

a) mezcla de la sustancia activa y del excipiente farmacéutico polimérico no poroso, estando el excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida e insoluble en el CO2 supercrítico y no siendo polivinilpirrolidona no reticulada;

b) realización de una etapa de difusión molecular en ausencia de agua mediante la puesta en contacto en modo estático sin agitación de la mezcla obtenida en la etapa a) con CO2 supercrítico a una presión comprendida entre 80 y 170 bares y a una temperatura comprendida entre 31 y 90ºC durante entre 1 y 6 horas,

c) recuperación del excipiente farmacéutico polimérico impregnado por la sustancia activa obtenido en la etapa

b), no siendo poroso el excipiente farmacéutico polimérico impregnado y estando en forma sólida y estando la sustancia activa en forma amorfa,

y por que el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente adicional.

Procedimiento de impregnación por CO2 supercrítico.

La presente invención se refiere a un procedimiento de impregnación de un excipiente farmacéutico polimérico mediante una sustancia activa con la ayuda de CO2 supercrítico.

Unos procedimientos de impregnación que utilizan el CO2 supercrítico ya se han descrito en la técnica anterior. Sin embargo, ninguno de ellos describe un procedimiento rápido, fácil de realizar, que se puede utilizar sea cual sea el tipo de excipiente polimérico y en particular un excipiente polimérico más comúnmente conocido tanto como desintegrante como ligante, y que se puede utilizar con cualquier tipo de sustancia activa, ya sea soluble o no en medio acuoso.

Así, el artículo de Manna, et al. (The Journal of Supercritical Fluids, volumen 42, Edición 3, octubre de 27, páginas 378-384) describe un procedimiento continuo de Impregnación de polivinilpirrolidona (PVP) por ketoprofeno. Sin embargo, el PVP utilizado es no reticulado. Ahora bien, el PVP no reticulado es un agente ligante bien conocido por obtener unas formas amorfas estabilizadas, sea cual sea el procedimiento de impregnación utilizado. Además, el procedimiento descrito es muy lento, ya que está relacionado con la solubilidad del principio activo en el CO2 (un ensayo = 5 días). Por lo tanto, no se puede utilizar con unas sustancias activas insolubles en el CO2 supercrítico, contrariamente al procedimiento según la presente Invención. Además, en este procedimiento, no hay mezcla previa entre el ketoprofeno y el PVP ya que por el contrario, la mezcla previa es aquella entre la sustancia activa y el CO2 supercrítico. El artículo de Ugaonkar et al. (International. Needham Journal of Pharmaceutics, Volumen 333, Ediciones 1-2, 21 Marzo de 27, páginas 152-161) describe el efecto del n-scCC>2 sobre la conversión de la carbamazepina de su forma cristalina a su forma amorfa. Sin embargo, el procedimiento descrito no utiliza CO2 supercrítico, sino C2 líquido (P = 63 bares, T = 25°C) denominado "near supercritical CO2". Además, antes de cada ensayo, los autores realizan un "pre-secado" del polímero a 8°C durante 16h, lo que alarga el procedimiento. Según los resultados por DRX indicados en la tabla 1, se obtiene sólo una amortización significativa, pero parcial, con el PVP de baja masa molecular, es decir el PVP no reticulado. Estos resultados son confirmados por DSC, en el que la atenuación es muy limitada. La variabilidad analítica muy fuerte que se observa en los resultados descritos en este artículo se explica por unas diferencias de granulometría muy importantes entre las partículas grandes de polímero y el principio activo. Las diferencias de disolución observadas son insignificantes e Imputables a la presencia del excipiente (ninguna diferencia entre tratado frente a no tratado). Los autores no demuestran que las formas parcialmente amorfas estén estabilizadas. Los autores concluyen que es la Interacción CCVpolímero la que permite la amortización (página 16) y que la importancia de la flexibilidad de las cadenas de polímero es mayor. Así, los autores indican que sólo los polímeros que presentan una buena flexibilidad de cadena (tal como el PVP no reticulado) permiten obtener la amortización de la sustancia activa durante su impregnación en el excipiente. Así, según los autores, no es posible utilizar el procedimiento descrito en este artículo con cualquier excipiente y en particular con unos polímeros cuyas cadenas son bastante rígidas tales como el PVP reticulado.

El artículo de Banchero et al. (The Journal of Supercritical Fluids, In Press, Corrected Proof, disponible online 3 enero de 29) describe un procedimiento de impregnación del PVP por el piroxicam utilizando un disolvente supercrítico. Sin embargo, el procedimiento descrito es particularmente largo: entre 2-48h. Además, la presión utilizada es muy elevada: aproximadamente 3 bares. Este es también el caso de la temperatura de trabajo: aproximadamente 1°C. Por último, el PVP utilizado es un PVP no reticulado, un agente ligante bien conocido para obtener unas formas amorfas estabilizadas de principio activo, sea cual sea el procedimiento de impregnación utilizado.

El artículo de Albertini et al. (European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics 56 (23) p 479-487) describe un procedimiento de amortización del piroxicam mediante una simple granulación con vapor de agua 6°C, al vacío) utilizando como excipiente b-lactosa, PVP K12 y PVP K9. Esto conduce a una amortización estabilizada sobre 1 año (de hecho, p 387, los autores precisan que el PVP no reticulado es bien conocido como inhibidor de cristalización de las sustancias activas).

El artículo de Gong et al. (Journal of Pharmaceutical and Biomédical Analysis, Volumen 48, Edición 4, 1 diciembre de 28, páginas 1112-1119) describe un procedimiento de impregnación de hidroxipropilmetilcelulosa por indometacina utilizando CO2 supercrítico. Sin embargo, el procedimiento se realiza con agitación durante la etapa que utiliza el CO2 supercrítico (18 rpm): esto hace al procedimiento no viable económicamente debido al sobrecoste muy importante ya que no es necesario un sistema de agitación bajo presión. Además, la autoclave debe ser rellena sólo muy parcialmente para permitir la mezcla del CO2 supercrítico alrededor del polvo (el coste financiero de la mezcla directa de polvo en recinto presurizado es prohibitivo). Por otro lado, con el procedimiento descrito, sólo los ensayos a temperatura muy elevada: 11°C y 13°C han permitido obtener una amortización (estas temperaturas son muy próximas de la temperatura de fusión del principio activo (16°C)).

Los inventores han descubierto de manera sorprendente un nuevo procedimiento simple y fácil, que no adolece de los inconvenientes de la técnica anterior, y en particular que se puede utilizar sea cual sea el tipo de excipiente farmacéutico polimérico, en particular con unos excipiente que no son conocidos como inhibidor de cristalización de

las sustancias activas, sea cual sea el tipo de sustancias activas, por ejemplo con unas sustancias activas solubles en medio acuoso, que permite obtener la impregnación de un excipiente polimérico farmacéutico por una sustancia activa, encontrándose la sustancia activa así en una forma estabilizada. Un procedimiento de este tipo comprende una etapa de difusión molecular en modo estático con la ayuda de CO2 supercrítico.

Unos procedimientos que utilizan dicha etapa han sido descritos ya en la técnica anterior. Sin embargo, no se han utilizado jamás sin agitación para la impregnación de un excipiente farmacéutico polimérico según la invención, y en particular de un excipiente no poroso, sin adición de otro disolvente que el CO2 supercrítico.

Así, la solicitud de patente WO 3/4364 describe un procedimiento de inclusión de una sustancia activa en un soporte poroso que comprende una etapa de difusión molecular en modo estático. Sin embargo, tal procedimiento permite la obtención de un complejo (o compuesto de inclusión) entre la sustancia activa y el soporte poroso y no la obtención de un excipiente polimérico impregnado por la sustancia activa. Además, el soporte utilizado es poroso y no es un excipiente polimérico ya que se trata de ciclodextrina. Además, el procedimiento se utiliza sólo con unas sustancias activas bien precisas, es decir una sustancia activa poco soluble en un medio acuoso, siendo el soporte poroso soluble. Además, el procedimiento es bastante largo ya que la etapa de difusión molecular dura como mínimo 16 horas. Por último, este procedimiento comprende obligatoriamente una etapa de lavado por CO2 supercrítico del complejo obtenido, lo que alarga aún más el procedimiento.

La solicitud de patente WO 24/96284 describe un procedimiento de preparación de complejos moleculares solubles que comprenden una etapa de difusión molecular en modo estático. Sin embargo, tal procedimiento permite la obtención de un complejo entre la sustancia activa y la molécula hospedante y no la obtención de un excipiente polimérico impregnado por la sustancia activa. En efecto, la complejación es la inclusión de una molécula invitada (aquí la sustancia activa) en la cavidad de una molécula hospedante. Se determina por un equilibrio de complejación definido por una constante Ks. La molécula hospedante presenta por lo tanto obligatoriamente una cavidad y es por lo tanto porosa, lo que no es el caso del excipiente farmacéutico polimérico según la invención. Además, la molécula hospedante no es un excipiente polimérico ya que se trata de ciclodextrina. Además, el procedimiento comprende obligatoriamente la presencia de otro disolvente diferente del CO2 supercrítico denominado agente de difusión tal como por ejemplo agua. Como... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento de impregnación por lotes de un excipiente farmacéutico polimérico no poroso por una sustancia activa, caracterizado por que comprende las etapas sucesivas siguientes:

a) mezcla de la sustancia activa y del excipiente farmacéutico polimérico no poroso, estando el excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida e ¡nsoluble en el C2 supercrítlco y no siendo polivinilpirrolidona no reticulada;

b) realización de una etapa de difusión molecular en ausencia de agua mediante la puesta en contacto en modo estático sin agitación de la mezcla obtenida en la etapa a) con C2 supercrítlco a una presión comprendida entre 8 y 17 bares y a una temperatura comprendida entre 31 y 9°C durante entre 1 y 6 horas,

c) recuperación del excipiente farmacéutico polimérico impregnado por la sustancia activa obtenido en la etapa b), no siendo poroso el excipiente farmacéutico polimérico impregnado y estando en forma sólida y estando la sustancia activa en forma amorfa,

y por que el procedimiento se realiza en ausencia de disolvente adicional.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, caracterizado por que el excipiente farmacéutico polimérico se selecciona de entre los agentes desintegrantes y los agentes de carga, en particular de entre el grupo constituido por la polivinilpirrolidona reticulada, la carboximetilcelulosa, por ejemplo de sodio, la hidroxipropilmetilcelulosa, la metilcelulosa y sus mezclas.

3. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la relación másica entre el principio activo y el excipiente farmacéutico polimérico está comprendida entre el 1 y el 6%, por ejemplo comprendida entre el 1 y el 35%.

4. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la sustancia activa se selecciona de entre el grupo constituido por el ketoprofeno, la vinflunina, el milnaciprán, el fenofibrato, el sulfato ferroso monohldrato y el sulfato ferroso heptahidrato.

5. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la temperatura de la etapa b) está comprendida entre 4 y 85°C, por ejemplo entre 5 y 8°C.

6. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que la presión de la etapa b) está comprendida entre 1 y 16 bares, por ejemplo es igual a 15 bares.

7. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el tiempo de contacto de la etapa b) está comprendido entre 1 y 3 horas, por ejemplo es Igual a dos horas.

8. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado por que el principio activo en la etapa a) está en forma de polvo, por ejemplo en forma cristalina.

9. Excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida no poroso Impregnado por una sustancia activa, caracterizado por que es susceptible de ser obtenido mediante el procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, por que la sustancia activa está en forma amorfa y es soluble en agua, por que el excipiente farmacéutico polimérico no es polivinilpirrolidona no reticulada y es insoluble en el C2 supercrítico, y por que la sustancia activa es el milnaciprán, por ejemplo en forma de clorhidrato.

1. Excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida impregnado por una sustancia activa según la reivindicación 9, caracterizado por que el excipiente es un agente de carga, seleccionado por ejemplo de entre la metilcelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa y sus mezclas.

11. Excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida impregnado por milnaciprán según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 1 para su utilización como medicamento.

12. Excipiente farmacéutico polimérico en forma sólida impregnado por milnaciprán, en particular en forma del enantiómero (1S, 2R), según la reivindicación 11, para su utilización como medicamento que tiene una acción antidepresiva y/o destinado al tratamiento de la depresión, tal como la depresión profunda, la depresión resistente, la depresión psicótica, la depresión inducida por tratamientos con el ¡nterferón, de los estados depresivos, del síndrome maniaco-depresivo, de los estados de depresión estacionales, de los episodios depresivos en relación con el estado de salud general y de la depresión debida a sustancias que alteran el humor, de las enfermedades bipolares, de la esquizofrenia, de la ansiedad general, de los estados melancólicos y de marasmos, de las enfermedades debidas al estrés, de los ataques de pánico, de las fobias, de los trastornos post-traumáticos, de la

fobia social, de los trastornos obsesivos-compulsivos, de los desórdenes del comportamiento, de la desintoxicación toxicomaniaca, de la depresión del sistema inmunltarlo, de los síndromes de fatiga y de dolor asociado, del síndrome de fatiga crónica, del autismo, de los trastornos de la atención debidos a la hiperactividad, de los trastornos del sueño, de los trastornos disfórlcos premenstruales, de las enfermedades cardiovasculares, de las enfermedades 5 neurodegenerativas y de los síndromes de ansiedad y de depresión asociados (enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, enfermedad de Parkinson), Incontinencia urinaria de los trastornos de la alimentación, de la bulimia neurótica, de la anorexia neurótica, de la obesidad, de la apatía, de la migraña, y/o del síndrome del colon irritable y/o destinado al tratamiento del síndrome fibromiálgico y/u otros desórdenes funcionales y/o al tratamiento de trastornos psiquiátricos, en particular de los desórdenes del sistema nervioso central, más particularmente 1 reduciendo al mismo tiempo el riesgo de tendencias suicidas.