Imidazoles 2-piridil sustituidos como inhibidores terapéuticos de ALK5 y/o ALK4.

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula**

en el cual:

cada Ra es independientemente H,

halo, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3- OH, -O-alquiloC1-6, -O-haloalquiloC1-6, -O-cicloalquiloC3-6, NH2, -NH-alquiloC1-6, -NH-haloalquiloC1-6, -NH-cicloalquiloC3-6, -S-alquiloC1-6, -S-haloalquiloC1-6, -S-cicloalquiloC3-6, CN, o NO2;

m es 0, 1, 2, 3, o 4;

uno de A1 y A2 es N y el otro es NR1, donde R1 es H, OH, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, o cicloalquiloC3-6;

X es un enlace, -(CH2) p -, -NR2- , -O-, o -S-, donde p es 0 o 1, y R2 es H o alquiloC1-3;

cada Rb es independientemente H, halo, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, cicloalquiloC3-6, alqueniloC2-6,

alquiniloC2-6, -(CH2) q-OR3, -(CH2) q -NR3R4, -(CH2) q-SR3, -(CH2) q -NO2,

-(CH2) q -CONHOH, -(CH2) q -CN, -(CH2) q -COR3, -(CH2) q-CO2R3,

-(CH2) q -CONR3R4, -(CH2) q -tetrazol, -(CH2) q -CH≥CH-CN,

-(CH2) q -CH≥CH-CO2R3, -(CH2) q -CH≥CH-CONR3R4,

-(CH2) q -CH≥CH-tetrazol, -(CH2) q -NHCOR3, -(CH2) q-NHCO2R3,

-(CH2) q -CONHSO2R3, -(CH2) q -NHSO2R3, -(CH2) q-C≡C-CN,

-(CH2) q -C≡C-CO2R3, -(CH2) q -C≡C-CONR3R4, -(CH2) q-C≡C-tetrazol,

-(CH2) q -SOR5, -(CH2) q -SO2R5, o -(CH2) r - (OR3)2, donde R3 y R4 son independientemente H, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, o cicloalquiloC3-6; o tomados en su conjunto con un átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo monocíclico como imidazol, pirrolidina, piperidina, morforlina, piperazina y homopiperazina; R5 es alquiloC1-6, haloalquiloC1-6, o cicloalquiloC3-6; q es 0, 1, 2, 3, o 4; y r es 1, 2, 3, o 4;

n es 0, 1, 2, 3, 4, o 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este.

Imidazoles 2-p¡r¡d¡l sustituidos como inhibidores terapéuticos de ALK5 y/o ALK4

La presente invención se relaciona con Imidazoles 2-piridil sustituidos que son inhibidores del receptor del factor de crecimiento transformante p (TGF-P) tipo 1 (ALK5) y/o del receptor de activina tipo I (ALK4), procedimientos para su preparación y uso en medicina, específicamente en el tratamiento y la prevención de una enfermedad mediada por estos receptores.

Antecedentes

TGF-p representa una familia de proteínas, TGF-pi, TGF-P2 y TGF-p3, que son moduladores pleiotrópicos de proliferación y diferenciación celular, curación de heridas, producción de la matriz extracelular e inmunosupresión. Otros miembros de esta superfamilia incluyen activinas, inhibinas, proteínas morfogénicas óseas, factores de crecimiento y diferenciación y la sustancia inhibidora mulleriana.

La TGF-pi transduce señales a través de dos serina/treonina quinasas transmembranas únicas altamente conservadas, los receptores de TGF-p tipos I (ALK5) y II. Con la oligomerización inducida por ligandos, el receptor tipo II hiperfosforila los residuos de serina/treonina en la región GS de ALK5, que deriva en la activación de ALK5 creando un sitio de unión para las proteínas Smad. A su vez, el ALK5 activado fosforila las proteínas Smad2 y Smad 3 en el motivo SSXS C-terminal causando su disociación del receptor y la formación del complejo heterómero con Smad4. Los complejos Smad se translocan al núcleo, se unen a co-factores y co-moduladores de unión al ADN específicos para activar finalmente la transcripción de los componentes de la matriz extracelular e inhibidores de proteasas degradadoras de la matriz.

Las activinas transducen señales de manera similar a TGF-p. Las activinas se unen a la serina/treonina quinasa, al receptor tipo III de la activina (ActRIIB) y el receptor tipo II activado hiperfosforila los residuos de serina y treonina en la región GS de ALK4. ALK4 activado fosforila Smad2 y Smad3. La formación posterior de un complejo hetero-Smad con Smad 4 resulta en la regulación inducida por activina de la transcripción genética.

Vahos estudios experimentales con animales demuestran una asociación entre la expresión glomerular de TGF-p y la fibrosis, incluso el modelo en ratas con Thy-1 de glomerulonefritis membranoproliferativa, glomerulonefritis anti-GBM en conejos y el modelo en ratas con nefrectomia 5/6 de la glomerulosclerosis segmentaria y focal, como ha sido analizado últimamente (por ejemplo, Bltzer, M. et al., Mdney B/ood Press. Pes. 21: 1-12 (1998)). El anticuerpo neutrallzador de TGF-p mejora la histología glomerular en el modelo de nefritis Thy-1 (por ejemplo Border, W. A. et al., Nature 346: 371-374 (1990)).

Las condiciones hlperglucémicas aumentan la síntesis de ARNm de TGF-p y proteina en las células tubulares murinas próximas y células mesangiales humanas (por ejemplo, Wahab, N. A. et al., B/ocbem. J. 316: 985-992 (1996); Rocco, M. V. et al., M'dney /nh 41: 107-114 (1992)). Los pacientes diabéticos con enfermedad renal temprana muestran mayor acumulación de ARNm de TGF-p y proteina en el glomérulo (por ejemplo, Yoshioka, K. et al., Lab. /nvesf. 68: 154-163 (1993)). En riñones con fibrosis Intersticial renal crónica, las características son membranas básales tubulares engrosadas y un compartimiento Intersticial expandido, con fibrosis intersticial caracterizada por un aumento en los colágenos I, Ili, V, Vil y fibronectina (por ejemplo, Eddy, A. A., J. Am. Soc. /Vep/iro/. 7: 2495-2508 (1996)).

La expresión genética de TGF-p y la producción de proteínas aumentan en una variedad de modelos animales con fibrosis pulmonar que Incluye bleomicina, sílice, amianto y radiación (por ejemplo, Phan, S. H. y Kunkel, S. L., Exp. Lung Res. 18: 29-43 (1992); Williams, A. O. et al., Am. J. Raf/io/. 142: 1831-1840 (1993); Rube, C. E. et al.,/nf. J. Rad/af. Onco/. B/o/. Rbys. 47: 1033-1042 (2000)). Se observa aumento coincidente de la proteina TGF-p1 y la expresión genética del colágeno en tejidos adyacentes a partir de la fibrosos pulmonar Idiopàtica en la fibrosis pulmonar humana (por ejemplo, Broekelmann, T. J. et al., Rroc. /Vaf/. Acad. Se/. L/SA 88: 6642-6646 (1991)). Se ha documentado una mayor producción de TGF-p en pacientes con sarcoidosis, neumoconlosis, asbestosis y fibrosis Inducida por la radicación (por ejemplo, Khalll, N. et al., Am. J. Resp/r. Ce//. Mo/. B/o/. 14: 131-138 (1996); Jaglrdar, J. et al., Env/ron. /-/ea/f/? Rerspecf. 105: 1197-1203 (1997)). Los anticuerpos anti-TGF-p y los receptores solubles en TGF-p podrían parcialmente Inhibir la fibrosis en modelos de roedores con fibrosis pulmonar inducida por bleomicina (por ejemplo, Giri, S. N. et al., Tborax 48: 959-966 (1993); Wang, Q. et al., Tborax 54: 805-812 (1999)). Se ha sostenido que el tabaquismo es uno de los factores más importantes que pueden causar una leve enfermedad en las vías respiratorias seguida por una enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) (por ejemplo, Wrlght, J. M. et al.,Am. Rev. Resp/r. D/s. 146: 240-262 (1992)). La EPOC es un trastorno irreversible y lentamente progresivo caracterizado por la anormalidad funcional de la obstrucción de las vías respiratorias. Se ha desarrollado la hipótesis que TGF-p está involucrado en la remodelación de las vías respiratorias ante trastornos Inflamatorios crónicos de las vías respiratorias en trastornos como la EPOC (por ejemplo, Taklzawa, H. /nf. J. Mo/. Med. 1: 367-378 (1998); Ning, W. et al., Rroc. Nat/. Acad. Sc/.CSA 101: 14895-14900 (2004)).

Las células estrelladas hepáticas (HSC) son la fuente principal de proteínas de matriz extracelular en la fibrosis hepática. La producción de la matriz extracelular mediante las células estrelladas hepáticas aumenta notoriamente a través de la acción de TGF-p1 (por ejemplo, Friedman, S. L, Erog. L/ver D/s. 14: 101-130 (1996); Pietrangelo,

A., Se/n/n. L/ver D/s. 16: 13-30 (1996)). Los ratones transgénicos que sobreexpresan TGF-)31 en el hígado desarrollan fibrosis hepática así como patologías extrahepáticas como fibrosis renal (por ejemplo, Sanderson, N. et al., Proc. /Vaf/. Acad. Se/. USA 92: 2572-2576 (1995)).

TGF-[31 y sus receptores se sobreexpresan en vasos sanguíneos dañados y en lesiones vasculares flbroproliferativas que derivan en la sobreproducción de una matriz celular (por ejemplo, Saltis, J. et al., C//n. Exp. Pdarmaco/. Pdys/o/. 23: 193-200 (1996); McCaffrey, T. A. et al., J. C//n. /nvesf. 96: 2667-2675 (1995)).

Los anticuerpos antl-TGF-[3 reducen la formación de cicatrices y mejoran la citoarqultectura de la neodermls en ratas (por ejemplo, Shah, M., J. Ce//. Se/. 108: 985-1002 (1995)), mejoran la curación de las heridas córneas en conejos (por ejemplo, Moller-Pedersen, T., Curr. Eye Pes. 17: 736-747 (1998)), y aceleran la curación de heridas por úlceras gástricas en ratas (por ejemplo, Ernst, H., Guf 39: 172-175 (1996)).

La fibrosis por radiación es una secuela frecuente de la sobreexposlción terapéutica o accidental a la radiación en tejidos humanos normales. TGF-[31 juega un rol central en el ¡nielo, desarrollo y constancia de la fibrosis por radiación como se ha analizado recientemente (por ejemplo, Martin, M. et al., /nf. J. Pad/af. Onco/. B/o/. Pdys. 47: 277-290 (2000)).

El trasplante de órganos es complicado en muchas ocasiones a raíz del rechazo crónico y para algunos órganos como el riñón, constituye una de las formas principales de pérdida del injerto. En pacientes humanos, el rechazo crónico de trasplantes de pulmón y riñón está asociado con una mayor expresión de TGF-[3 en el tejido (por ejemplo, El-Gamel, A. et al., Eur. J. Card/'ofdorac. Surg. 13: 424-430 (1998); Shihab, F. S. et al., J. Am. Soc. /Vepdro/. 6: 286-294 (1995)).

TGF-[3 está Implicado en las adherencias peñtoneales (por ejemplo, Saed, G. M. et al., Wbt/nd Repa/r Regen. 7: 504-510 (1999)). Las adhesiones fibrosas peñtoneal y subdérmlca pueden evitarse gracias a los inhibidores de ALK5 y/o ALK4.

Los niveles de TGF-[32 aumentan en casi la mitad de los ojos con glaucoma primario de ángulo abierto (POAG) y en la mayoría de los ojos con glaucoma juvenil en el humor acuoso de los ojos (por ejemplo, Picht, G. et al., Graefes Arcd. C//n. Exp. Opdfda/mo/. 239: 199-207 (2001)). Se Informa que tanto las ¡soformas TGF-)31 como TGF-p2 aumentan la producción de la matriz extracelular en los fibroblastos de cápsula de Tenon cultivados derivados de pacientes con glaucoma en pseudoexfollaclón y POAG (por ejemplo, Kottler, U. B. et al., Exp. Eye Pes. 80: 121-134 (2005)). La patente de Estados Unidos 2007/0142376 A1 divulga un tratamiento de glaucoma y control de presión ¡ntraocular utilizando agentes moduladores de ALK5, y un inhibidor de ALK5 reduce el nivel de fibronectina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (l):

en el cuaL:

cada es independientemente H, hato, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, cicloalquiioC3- OH,

OalquiloCi-6, OhaioaiquiioCi-e, OcicloalquiloCs-e, NH2, NHalquiloCi^,

NHhaloalquiioCi-6, NHc¡cioalqu¡ioÜ3-6, SaiquiioCi-6, S haloa)quiloCi-6,

ScicloalquiloC^, CN, o N02¡ m es 0, 1,2, 3, o 4;

uno de A^ y A^ es N y ei otro es NR\ donde R^ es H, OH, alquiloCi-6, haloalquiloCi-6, o cic]oalqu¡loÜ3-6;

X es un enlace, -(CH2) p -NR'-, -O-, o -S-, donde p es 0 o 1, y R^ es H o alquiloüi-3;

cada R^ es independientemente H, haio, aiqui)oCi-6, haioaiqui)oCi-6, cicioaiquüoC3-6, aiqueniioC2-6, aiquiniioC2-6, (CH2) <?OR^, (CH2) qNR^, (CH2) qSR^, (CH2) qNO2,

(CH2) qCONHOH, (CH2) qCN, (CH2) qCOR^, (CH2) qCO2R3,

(CH2) qCONR^R^, (CH2) qtetrazol, (CH2) qCH=CH-CN,

-(CH2) q-CH=CH-C02R^, -(CH2) q-CH=CH-CONR^,

(CH2) qCH=CH-tetrazol, (CH2) qNHCOR^, (CH2) q^NHC02R^,

-(CH2) q-C0NHS02R^, -(CH2) q-NHS02R^, -(CH2) q-G=C-CN,

-(CH2) q-CEC-C02R^, -(CH2) q-CEC-CONR^Rt -(CH2) q-ÜEC-tetrazol,

(CH2) qSORS, (CH2) qS02R^, O (CH2) r (OR^2, donde R^y R^son independientemente H, alquiloCi-e, haloalquiloCi-6, o cicloalquiloCs-e; o tomados en su conjunto con un átomo de nitrógeno al que se unen, forman un anillo monocíclico como imidazol, pirrolidina, piperidina, morforlina, piperazina y homopiperazina, R es alquiloCi-6,

haloalquiloCi-6, o cicloalqu¡loÜ3-6; q es 0, 1,2, 3, o 4; y r es 1, 2, 3, o 4;

n es 0,1, 2, 3, 4, o 5; o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este.

2. El compuesto de la reivindicación 1, que se selecciona del grupo que consiste en:

N-((4-([1,2,4]tr¡azol[1,5-a]pir¡din-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)anilina;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡rid¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-il)met¡l)-2-f)uoroan¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡dina-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-3-fluoroan¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-metilpiridina-2-i)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-fluoroanilina;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡rid¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡rid¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-2,3-d¡fluoroan¡l¡na¡

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-cloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-cloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-cloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2,3-dicloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,4-dicloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,5-dicloroanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-bromoanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-bromoanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-bromoanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-metilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-metilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2,3-dimetilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,4-dimetilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,5-dimetilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-etilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-etilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-isopropilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-isopropilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-isopropilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-vinilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-vinilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-vinilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-etinilanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-metoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-metoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-metoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2,3-dimetoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,4-dimetoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3,5-dimetoxianilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(metoximetil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-(metoximetil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(metoximetil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(trifluorometoxi)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-(trifluorometoxi)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-(metitio)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-(metiltio)anilina;

2- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-yl)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzonitrilo;

3- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzonitrilo;

4- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzonitrilo;

3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)ftalonitrilo;

2- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-nil)metilamino)benzamida;

3- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzamida;

4- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzamida; 2-(3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)acetonitrilo;

2- (4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)acetonitrilo; 1-(3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)etanona; 1-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)etanona;

3- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metiamino)benzoato de metilo;

4- ((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)benzoato de metilo;

N-(2-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)acetamida;

N-(3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)acetamida;

N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)acetamida;

N-(2-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)metanosulfonamida;

N-(3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)metanosulfonamida;

N-(4-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)fenil)metanosulfonamida;

N1 -((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-N 2,N 2-dimetibenceno-1,2-diamina;

N1 -((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-N 3,N 3-dimetilbenceno-1,3-diamina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(pirrolidin-1-il)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-morfolinoanilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-morfolinoanilina;

N3 -((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-4-fluoro-N 1,N 1-dimetilbenceno- 1,3-diamina;

3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-i)metilamino)-5-(dimetilamino)benzonitrilo;

3-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metilamino)-4-(dimetilamino)benzonitrilo;

N-((4-([1,2,4]triazol1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-((dimetilamino)metil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-((dimetilamino)metil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-3-(pirrolidin-1-ilmetil)anilina;

N-((4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-5-(6-metilpiridina-2-il)-1H-imidazol-2-il)metil)-2-(morfolinometil)anilina;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡rid¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-3-((d¡met¡lam¡no)met¡l)-2-fluoroan¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1 H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-2-f)uoro-3-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)an¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-2-fluoro-3-(morfol¡nomet¡l)an¡l¡na;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡lam¡no)-4-((d¡met¡lam¡no)met¡l)benzo

nitrilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡lam¡no)-2-((d¡met¡lam¡no)met¡l)benzo

nitrilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-im¡dazol-2-¡l)met¡lam¡no)-5-((d¡met¡lam¡no)met¡l)benzo

nitrilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-imidazol-2-il)met¡lamino)-4-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzon¡

trilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡lamino)-2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzon¡

trilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡lamino)-5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡lmet¡l)benzon¡

trilo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metilam¡no)-4-(morfol¡nomet¡l)benzon¡tr¡lo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metilam¡no)-2-(morfol¡nomet¡l)benzon¡tr¡lo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metilam¡no)-5-(morfol¡nomet¡l)benzon¡tr¡lo;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metil)-2-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lan¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡midazol-2-¡l)metil)-3-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡lan¡l¡na;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-et¡lp¡r¡dina-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡lam¡no)benzon¡tr¡lo;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-et¡lp¡r¡dina-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-2-fluoroan¡l¡na;

N-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡din-6-il)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)-2-fluoro-N-metilanilina;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)benzon¡tr¡lo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)(met¡l)am¡no)benzam¡da;

6-(2-bencil-5-(6-met¡lp¡r¡dina-2-¡l)-1 H-imidazol-4-¡l)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

6-(2-(2-fluorobenc¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]pyr¡d¡na;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lpir¡d¡na-2-¡l)-1H-imidazol-2-il)met¡l)benzon¡tr¡lo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)met¡l)benzam¡da;

6-(5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-2-(fenox¡metil)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡na;

6-(2-((2-fluorofenox¡)met¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡na;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)benzon¡tr¡lo;

3-((4-([1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡n-6-¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-il)-1H-¡m¡dazol-2-¡l)metox¡)benzam¡da;

6-(5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-2-(fen¡lt¡ometil)-1H-¡m¡dazol-4-¡l)-[1,2,4]tr¡azolo[1,5-a]p¡r¡d¡na;

6-(2-((2-fluorofen¡ltio)met¡l)-5-(6-met¡lp¡r¡d¡na-2-¡l)-1 H-imidazol-4-¡l)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina, y sales

farmacéuticamente aceptables o hidratos de estos.

3. Una composición farmacéutica que comprende uno o más compuestos de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

4. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este, o composición de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento de un ser humano que sufre de una afección, que se debe a una sobreexpresión de TGF-p.

5. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este, o una composición de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento, prevención o reducción de la metástasis de células tumorales en un ser humano.

6. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este, o composición de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento, prevención o reducción de carcinomas mediados por la sobreexpresión de TGF-p donde el compuesto inhibe la vía de señalización de TGF-p en un ser humano.

7. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este o composición de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento, la prevención o reducción de lesiones vasculares en seres humanos.

8. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de este, o composición de la reivindicación 3 para uso en el tratamiento, prevención o reducción de una enfermedad en un ser humano seleccionada del grupo que consiste de glomerulonefritis, nefropatia diabética, nefritis lúpica, nefropatia inducida por hipertensión, fibrosis intersticial renal, fibrosis renal resultante de complicaciones de exposición al fármaco, nefropatia asociada al VIFi, nefropatia por trasplante, fibrosis hepática por etiologías, disfunción hepática atribuible a infecciones, hepatitis inducida por alcohol, trastornos del sistema hepatobiliar, fibrosis cistica, fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, lesión pulmonar aguda, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, fibrosis pulmonar idiopàtica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar por agentes infecciosos o tóxicos, fibrosis cardíaca post-infarto, insuficiencia cardíaca congestiva, miocardiopatía dilatada, miocarditis, engrosamiento intimai, estenosis vascular, remodelación vascular inducida por hipertensión, hipertensión arterial pulmonar, restenosis coronaria, restenosis periférica, restenosis de la carótida, restenosis inducida por stent, arteriosclerosis, cicatrización córnea, vitreorretinopatía proliferativa, glaucoma, presión intraocular, cicatriz excesiva hipertrófica o formación queloide en la dermis a raíz de la curación de una herida resultante de trauma o heridas quirúrgicas, adhesión subdérmica y peritoneal, escleroderma, fibroesclerosis, esclerosis sistèmica progresiva, dermatomiositis, polimiositis, artritis, osteoporosis, úlceras, función neurològica deteriorada, disfunción eréctil, enfermedad de Peyronie, contractura de Dupuytren, enfermedad de Alzheimer, síndrome de Raynaud, fibrosis inducida por radiación, trombosis, metástasis tumoral, mieloma múltiple, melanoma, glioma, glioblastomas, leucemia, sarcomas, leiomiomas, mesotelioma, y carcinomas de pulmón, de pecho, de colon, riñón, ovario, cérvix, hígado, tracto biliar, tracto gastrointestinal, páncreas, próstata, cabeza y cuello.