Imidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas.
Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**
en el que:
R1 es hidrógeno,
halógeno, alquenilen-5 C2-6--C(O)NH2, alquenilen-C2-6-C(O)OR10 o un grupo seleccionado de: alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-4, hidroxialquilo-C1-4, alcoxi- C1-6, -NR8R9, ciano, -C(O)NR8R9, -C(O)OR10, -NHC(O)R11, -NHS(O)2R11, -S(O)2R11, -S(O)2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
en el que dicho alquilo-C1-6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alcoxi-C1-6,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo-C1-6, halógeno, ciano,
R5 es hidrógeno, halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en los que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 están opcionalmente sustituidos de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi, mono- o di-alquilamino-C1-4, alcoxi-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno a que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R10 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R11 es alquilo-C1-4 (opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo-C3-7,
X es -(CH2)n-,
n es 0, 1, 2 ó 3,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2011/062927.
Solicitante: Bayer Intellectual Property GmbH.
Nacionalidad solicitante: Alemania.
Dirección: Alfred-Nobel-Str. 10 40789 Monheim ALEMANIA.
Inventor/es: REHWINKEL, HARTMUT, BÖMER,Ulf, NEUHAUS,ROLAND, HAEGEBARTH,ANDREA, POLITZ,OLIVER.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/5025 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensadas en orto o en peri con sistemas heterocíclicos.
- C07D487/04 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 487/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo en el sistema condensado, no previstos por los grupos C07D 451/00 - C07D 477/00. › Sistemas condensados en orto.
PDF original: ES-2539257_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
lmidazo[1,2-b]piridazinas sustituidas.
Campo de la invención
La invención se refiere a imidazo[1,2-b]piridazinas, un procedimiento para su fabricación y su uso para el tratamiento de neoplasia benigna y maligna.
Antecedentes
El cáncer es la segunda causa de muerte más frecuente en los Estados Unidos ocasionando 45. muertes al año. Aunque se ha realizado un progreso sustancial en la identificación de algunas de las causas de cáncer medioambientales y hereditarias más probables, hay una necesidad de modalidades terapéuticas adicionales que elijan como objetivo el cáncer y enfermedades relacionadas. En particular, hay una necesidad de métodos terapéuticos para tratar enfermedades asociadas al crecimiento/proliferación no regulados. El cáncer es una enfermedad compleja que surge después de un proceso de selección para las células que adquieren capacidades funcionales como supervivencia/resistencia aumentada a la muerte celular programada y un potencial proliferativo ilimitado. Asi, se prefiere desarrollar fármacos para tratamiento del cáncer estudiando distintas características de los tumores establecidos. Una ruta que se ha demostrado que media en señales de supervivencia importantes para las células de los mamíferos comprende receptor tirosina cinasas como receptor de factor de crecimiento procedente de plaquetas (PDGF-R), receptor de factor 2/3 de crecimiento epidérmico humano (HER2/3) o el receptor de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (IGF-1R) (todos por sus siglas en inglés). Después de activación de los respectivos por ligando, estos receptores activan la ruta de fosfatidilinositol 3-cinasa (Pi3K)/Akt. La ruta de la fosfatidilinositol 3- cinasa (PÍ3K)/ proteína cinasa Akt es central para el control del crecimiento, proliferación y supervivencia, celular, conduciendo el progreso de los tumores. Por lo tanto, en la clase de cinasas de señalización específicas de serina- treonina, Akt (proteína cinasa B; PKB) con las isoenzimas Akt1 (PKBa), Akt2 (PKB P) y Akt3 (PKB y) tiene gran interés para intervención terapéutica. Akt es activada principalmente de una manera dependiente de la Pi3-cinasa y la activación es regulada por el supresor de tumores PTEN (homólogo de fosfatasa y tensina), que actúa esencialmente como antagonista funcional de Pi3K. La ruta Pi3K/Akt regula funciones celulares fundamentales (por ejemplo, transcripción, traducción, crecimiento y supervivencia) y está implicada en enfermedades humanas incluyendo diabetes y cáncer. La ruta con frecuencia está sobreactivada en un amplio intervalo de entidades tumorales incluyendo carcinomas de mama y de próstata. La regulación hacia arriba puede ser debida a sobreexpresión o activación de manera constitutiva de receptores tirosina cinasas (por ej., EGFR, HER2/3), que están aguas arriba y están implicados en su activación directa o mutantes de función de ganancia o de pérdida de algunos de los componentes como pérdida de PTEN o PTEN mutado (Michelle M. Hill, Brian A. Hemmings, Pharmacology & Therapeutics 93 (2.2) 243-251). Se fija como objetivo la ruta por alteraciones genómicas incluyendo mutación, multiplicación y reordenamiento más frecuentemente que cualquier otra ruta en cáncer humano, con la posible excepción de las rutas de p53 y retinoblastoma. Las alteraciones de la ruta Pi3K/Akt provocan una cascada de hechos biológicos, que conducen a progresión de tumores, supervivencia, angiogénesis y metástasis. La activación de cinasas Akt activa la absorción de nutrientes aumentada, convirtiendo las células a un metabolismo dependiente de la glucosa que redirige los precursores de lípidos y aminoácidos a procedimientos anabólicos que soportan crecimiento y proliferación celular. Estos fenotipos metabólicos con Akt sobreactivada conducen a tumores malignos que presentan una conversión metabólica a glicolisis aeróbica (el efecto Warburg). Con respecto a esto, se discute que la ruta Pi3K/Akt es central para la supervivencia a pesar de las condiciones de crecimiento desfavorables tales como agotamiento de glucosa o hipoxia. Un aspecto más de la ruta PI3K/Akt activada es proteger las células de la muerte celular programada ("apoptosis") y se considera por lo tanto que transduce una señal de supervivencia. Actuando como un modulador de señalización anti-apoptótica en células tumorales, la ruta Pi3K/Akt, en particular Akt misma es un objetivo para el tratamiento del cáncer (Constantine S. Mitsiades, Nicholas Mitsiades y Michael Koutsilieris, Current Cáncer Drugs Targets, 2.4, 4, 235-256). Akt activada fosforila y regula diversos objetivos, por ej., BAD, GSK3 o FKHRL1, que afectan a diferentes rutas de señalización como supervivencia celular, síntesis de proteínas o movimiento de las células. Esta ruta Pi3K/Akt también desempeña una función principal de la resistencia de células tumorales a tratamientos anti-cáncer convencionales. El bloqueo de la ruta Pi3K/Akt podía inhibir simultáneamente, por lo tanto, la proliferación de células tumorales (por ejemplo, vía la inhibición del efecto metabólico) y sensibilizar hacia agentes pro-apoptóticos. La inhibición de Akt sensibiliza de manera selectiva las células tumorales a estímulos apoptóticos como Trail, Camptotecina y Doxorrubicina. Dependiendo de los antecedentes genéticos/operaciones moleculares de los tumores, los inhibidores de Akt podían inducir la muerte celular apoptótica en monoterapia también.
A partir de la patente internacional WO 28/716 se sabe que se supone que los inhibidores de Akt tricíclicos son inhibidores de cinasa Akt no específicos. No se describen datos para ningún compuesto específico. Se describen diferentes inhibidores de Akt en las patentes internacionales WO 29/21992, WO 2188177, WO 2111478. En una reciente descripción, Y. Li et al (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2.9, 19, 834-836 y referencias citadas en la misma) se detalla la dificultad para encontrar inhibidores óptimos de Akt. La potencial aplicación de inhibidores de Akt en múltiples marcos de enfermedad, tales como por ejemplo, cáncer, hace muy deseable el suministro de más inhibidores de Akt además de los disponibles en la actualidad.
Descripción de la invención
Una solución al problema anterior es el suministro de inhibidores alternativos de Akt. Se ha encontrado que los nuevos compuestos de lmidazo[1,2-b]piridazinas sustituidos, que se describen con detalle a continuación, presentan otro perfil distinto de los inhibidores de AKT existentes.
Según un primer aspecto, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**en la que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquenilen-C2-6-C()NH2, alquenilen-C2-6~C(O)OR1 o un grupo seleccionado de: alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cic!oalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo,
en la que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de:
hidroxi, halógeno, alquilo-C1-6, haloalquilo-C1-4, hidroxialquilo-C1-4, alcoxi-C1-6, -NR8R9, ciano, -C()NR8R9, - C(O)OR1, -NHC()R11, -NHS()2R11, -S()2R11, -S()2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6 , cicloalquilo-C3-7,
en la que dicho alquilo-C1-6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alcoxi-C1-6,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo-C1-6, halógeno, ciano,
R5 es hidrógeno, halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en la que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 está opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi, mono- o di-alquilamino-C1-4, alcoxi-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno a que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R1 es hidrógeno, alquilo-C1 -6,
R11 es alquilo-C1-4 (opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo-C3-7,
X es -(CH2)n-,
n es , 1, 2 ó 3,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
Un aspecto más de la invención son compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, en los que:
C1-3, alquen¡lo-C2-3, arilo, heteroarilo, en los que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de la fórmula (I):
**(Ver fórmula)**en el que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquenilen-C2-6-C()NH2, alquenilen-C2-6-C(O)OR1 o un grupo seleccionado de: alqu¡lo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo-C1 -6, haloalquilo-C1-4, hidroxialquilo-C1 -4, alcoxi- C1-6, -NR8R9, ciano, -C()NR8R9, -C(O)OR1, -NHC()R11, -NHS()2R11, -S()2R11, -S()2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
en el que dicho alquilo-C1 -6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alcox¡-C1-6,
R3 es hidrógeno, alqu¡lo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo-C1 -6, halógeno, ciano,
R5 es hidrógeno, halógeno,
R6 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en los que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 están opcionalmente sustituidos de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi, mono- o di-alquilamino-C1-4, alcoxi-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno a que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R1 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R11 es alquilo-C1-4 (opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo-C3-7,
X es -(CH2)n-,
n es , 1, 2 ó 3,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereolsómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
2. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, en el que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquenilen-C2-6-C()NH2, alquen¡len-C2-6-C(O)OR1 o un grupo seleccionado de: alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alqu¡lo-C1-6, haloalqu¡lo-C1-4, hidroxialqu¡lo-C1-4, alcoxl- C1-6, -NR8R9, ciano, -C()NR8R9, -C(O)OR1, -NHC()R11, -NHS()2R11, -S()2R11, -S()2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
en el que dicho alquilo-C1-6 está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alcoxi-C1-6,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
R4 es fenilo opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: alquilo-C1-6, halógeno, ciano,
R5 es hidrógeno, halógeno,
R6 es hidrógeno,
R8, R9 que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno, alquilo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en los que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 está opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi, mono- o di-alquilam¡no-C1-4, alcoxi-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno a que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R1 es hidrógeno, alquilo-C1-6,
R11 es alquilo-C1-4 (opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo-C3-7,
X es -(CH2)n-, n es , 1,2 ó 3,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
3. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquenilen-C2-6-C()NH2, alquenilen-C2-6-C(O)OR1 o un grupo seleccionado de: alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, cicloalquilo-C3-7, arilo, heteroarilo,
en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo-C1-6, haloalqu¡lo-C1-4, hidroxialquilo-C1-4, alcoxl- C1-6, -NR8R9, ciano, -C()NR8R9, -C(O)OR1, -NHC()R11, -NHS()2R11, -S()2R11,-S()2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6, cicloalquilo-C3-7,
R3 es hidrógeno, alquilo-C1 -6, cicloalquilo-C3-7,
R4 es fenilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno,
R8, R9 que pueden ser ¡guales o diferentes, son hidrógeno, alqu¡lo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en los que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 están opcionalmente sustituidos de la misma manera o de manera diferente una o más veces con: halógeno, hidroxi, mono- o d¡-alquilamino-C1-4, alcox¡-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno a que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R1 es hidrógeno, alquilo-C1 -6,
R11 es alquilo-C1-4 (opcionalmente sustituido de la misma manera o de manera diferente una o más veces con halógeno, hidroxi) o cicloalquilo-C3-7,
X es -(CH2)n-,
n es , 1, 2 ó 3,
Y es -CH2-, -CH(OH)-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
4. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquenilen-C2-6-C()NH2, alquenilen-C2-6-C(O)OR1 o un grupo seleccionado de alquilo-C1-6, alquenilo-C2-6, arilo, heteroarilo, en el que dicho grupo está opcionalmente sustituido, una o más veces, de manera idéntica o de manera diferente, con un sustituyente seleccionado de: hidroxi, halógeno, alquilo-C1 - 6, hidroxialquilo-C1-4, ciano, -C()NR8R9, -C(O)OR1, -NHC()R11, -NHS()2R11, -S()2R11, -S()2NR8R9,
R2 es hidrógeno, halógeno, ciano o alquilo-C1 -6,
R3 es hidrógeno,
R4 es fenilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno,
R8, R9 que pueden ser ¡guales o diferentes, son hidrógeno, alquilo-C1-4 o cicloalquilo-C3-7, en los que dicho alquilo- C1-4 y cicloalquilo-C3-7 están opcionalmente sustituidos de la misma manera o de manera diferente una o más veces con: halógeno, hidroxi, mono- o di-alquilamino-C1-4, alcoxi-C1-4 o
en el caso de -NR8R9, R8 y R9 junto con el nitrógeno al que están unidos pueden formar también un anillo heterocíclico-C3-6,
R1 es hidrógeno, alquilo-C1 -6,
R11 es alquilo-C1 -4,
X es -(CH2)n-, n es 1,
Y es -CH2-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero o estereoisómero.
5. Un compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en el que:
R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo-C1-3, alquenilo-C2-3, -(CH=CH)C()NH2, -(CH=CH)C(O)OR1, pirazolilo (opcionalmente sustituido con metilo), piridilo (opcionalmente sustituido con hidroxi, metoxi, -C(O)OR1), indazolilo, fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en: halógeno, metilo, hidroximetilo, ciano, C()NH2, -C(O)OR1, -S()2R11, SO^Nhb,
R2 es hidrógeno, metilo, halógeno,
R3 es hidrógeno,
R4 es fenilo,
R5 es hidrógeno,
R6 es hidrógeno,
R1 es alquilo-C1 -3,
R11 es alquilo-C1 -3,
X es -CH2-,
Y es -CH2-,
o un N-óxido, una sal, un tautómero o un estereoisómero de dicho compuesto o una sal de dicho N-óxido, tautómero
estereoisómero.
6. Compuestos de la fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, que se seleccionan del grupo que consiste en:
1 -[4-(7-Fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-fenil]-ciclobutilamina,
1 -[4-(3-Metil-7-fenil-¡midazo[1,2-b]p¡ridazin-6-il)-fen¡l]-ciclobutilamina,
3- {6-[4-(1 -Amino-ciclobutil)-fen¡l]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-benzonitrilo,
1 -{4-[3-(4-Metanosulfonilfenil)-7-fen¡l-imidazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
4- {6-[4-(1 -Amino-ciclobutil)-fen¡l]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-benzon¡trilo,
Éster metílico del ácido 3-{6-[4-(1-amino-ciclobut¡l)-fen¡l]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-benzo¡co, 1-{4-[3-(4-Fluorofen¡l)-7-fenil-¡m¡dazo[1,2-b]piridaz¡n-6-¡l]-fenil}-ciclobut¡lam¡na, 1-[4-(7-Fen¡l-3-p-tol¡l-imidazo[1,2-b]p¡r¡dazin-6-il)-fen¡l]-c¡clobutilamina, (3-{6-[4-(1-Am¡no-c¡clobutil)-fen¡l]-7-fenil-imidazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il}-fen¡l)-metanol,
Formiato de (4-{6-[4-(1-amino-c¡clobut¡l)-fenil]-7-fen¡l-¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-il}-fenil)-metanol,
Hidrocloruro de 4- {6-[4-(1-am¡no-c¡clobutil)-fenil]-7-fen¡l-¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il}-bencenosulfonam¡da, Hidrocloruro de 1-[4-(3-bromo-7-fen¡l-¡midazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-il)-fenil]-c¡clobutilamina,
Hidrocloruro de (5-{6-[4-(1-am¡no-c¡clobutil)-fenil]-7-fen¡l-¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡dazin-3-il}-2-fluorofenil)-metanol, Hidrocloruro de 4-{6-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-benzamida,
Hidrocloruro de 3-{6-[4-(1-amino-ciclobutil)-fenil]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-benzamida, 1-{4-[7-Fenil-3-(1 H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-b]piridaz¡n-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
Hidrocloruro de 1- [4-(2-metil-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il)-fenil]-ciclobutilamina.
5- {6-[4-(1 -Amino-ciclobut¡l)-fenil]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-ilJ-pir¡din-2-ol,
Éster metílico del ácido 5-{6-[4-( 1 -amino-c¡clobutil)-fenil]-7-fenil-¡midazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-3-il}-pir¡d¡n-2-carboxílico, 1 -{4-[7-Fenil-3-(2H-pirazol-3-¡l)-imidazo[1,2-b]p¡ridaz¡n-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
1 -{4-[3-(1 H-lndazol-6-il)-7-fenil-imidazo[1,2-b]p¡ridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
Éster etílico del ácido 5-{6-[4-( 1 -amino-ciclobut¡l)-fenil]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-nicotín¡co,
1 -{4-[3-(5-Metox¡piridin-3-il)-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
3- {6-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-2-metil-7-fen¡l-¡mldazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-3-¡l}-benzam¡da, (5-[6-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-2-metil-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-2-fluorofenil)-metanol, 1-{4-[2-Metil-7-fenil-3-(1H-pirazol-4-il)-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-{4-[3-(4-Fluorofenil)-2-metil-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
4- {6-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-2-metil-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazln-3-il}-benzamida,
1 -{4-[2-Metil-7-fenil-3-(2H-p¡razol-3-il)-imidazo[1,2-b]pir¡dazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina,
1 -{4-[2-Metil-7-fen¡l-3-(5-metil-2H-pirazol-3-il)-im¡dazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-{4-[2-Bromo-3-(4-fluorofenil)-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina, 1-{4-[2-Cloro-3-(4-fluorofenil)-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-6-il]-fenil}-ciclobutilamina, (E)-3-[6-[4-(1-Amino-ciclobutil)-fenil]-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridazin-3-il}-acrilamida,
1 -[4-(7-Fenil-3-v¡nil-imidazo[1,2-b]p¡ridazin-6-il)-fenil]-ciclobutilam¡na, (E)-3-{6-[4-(1-Amino-c¡clobut¡l)-fenil]-2-metil-7-fenil-¡m¡dazo[1,2-b]pir¡dazin-3-il}-acrilamida,
Éster metílico del ácido (E)-3-{6-[4-(1-amino-ciclobut¡l)-fenil]-2-met¡l-7-fenil-imidazo[1,2-b]piridaz¡n-3-il}-acríl¡co,
1 -[4-(2-Metil-7-fenil-3-vinil-imidazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-il)-fenil]-c¡clobutilamina,
1-[4-(3-Et¡l-2-met¡l-7-fen¡l-¡m¡dazo[1,2-b]p¡r¡daz¡n-6-il)-fenil]-ciclobutilamina
7. Compuestos intermedios de fórmula general (II):
**(Ver fórmula)**Y
R2
R3
(ID
en los que:
Rx es R6 o un grupo protector,
Ry es hidrógeno o un grupo protector,
según lo cual Rx y Ry juntos o Y y Rx juntos, pueden formar un grupo protector cíclico, según lo cual X, Y, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 se definen según la reivindicación 1.
8. Use de los compuestos de fórmula general (II) para la fabricación de un compuesto de fórmula general (I).
9. Un compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso en el tratamiento o
la profilaxis de enfermedades.
1. Un compuesto de fórmula general (I) para uso según la reivindicación 9, según lo cual las enfermedades son enfermedades hiperproliferativas y/o trastornos responsables de la inducción de apoptosis.
11. Un compuesto de fórmula general (I) para uso según la reivindicación 1, según lo cual las enfermedades 15 hiperproliferativas y/o trastornos responsables de la inducción de apoptosis son neoplasia benigna o maligna.
12. Una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, junto con al menos un auxiliar farmacéuticamente aceptable.
13. Una composición según la reivindicación 12, para el tratamiento de neoplasia benigna o maligna.
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