Formulaciones a base de nalbufina y sus utilizaciones.

Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 30 mg,

de liberación inmediata, que comprende, en peso:

- 4,69% de nalbufina/HCl,

- 54,58% de manitol,

- 37,8% de povidona,

- 2% de crospovidona,

- 0,10% de sílice anhidra coloidal,

- 0,50% de estearilfumarato de sodio,

- 0,33% de talco.

Formulaciones a base de nalbufina y sus utilizaciones

La presente invención tiene por objeto una nueva formulación farmacéutica que contiene nalbufina, así como su utilización en el tratamiento del dolor.

El dolor es una afección muy frecuente y corresponde a uno de los síntomas más corrientemente tratados en terapéutica.

Millones de individuos sufren así continuamente dolores recurrentes sin recibir un tratamiento totalmente satisfactorio en término de mejora de los síntomas.

Los derivados de la morfina fueron ampliamente utilizados en el pasado para el tratamiento del dolor y su uso se ha incrementado ahora considerablemente en los diez últimos años.

La nalbulfina es un derivado opiáceo semisintético de tipo agonista de los receptores k y antagonista de los receptores p, que pertenece a la serie de los fenantrenos. Esta molécula está inscrita en el nivel IIA de la OMS. Presenta una actividad analgésica equivalente a la de la morfina y diez veces superior a la de la pentazocina.

Se utiliza igualmente en anestesia. Otro interés suyo reside en la menor prevalencia de depresión respiratoria y de dependencia comparativamente a los demás derivados opiáceos.

Las propiedades siguientes hacen efectivamente de la nalbufina una analgésico ideal: rapidez de acción, intensidad de acción, poco efecto inhibidor sobre el sistema cardiovascular y sobre el sistema respiratorio y ningún efecto adictogénico.

Sin embargo, si la nalbufina se absorbe bien por vía intravenosa (i.v.), la absorción por vía oral es débil y variable, en razón de un fuerte efecto de primer paso hepático. Así, las formas actualmente comercializadas de nalbufina van destinadas a las vías parenteral, intramuscular o rectal con los inconvenientes y efectos secundarios que suponen estas vías de administración.

Diferentes composiciones farmacéuticas que contienen nalbufina fueron estudiadas y descritas con anterioridad.

La solicitud internacional WO 82/03768 describe una forma nasal compuesta por una solución, una suspensión o una pomada. No se hace mención de una forma oral.

Las solicitudes internacionales WO 98/0951 y WO 00/24386 describen parches transdérmicos de principio activo e hidrocloruro de nalbufina.

La patente EE.UU. 6680067 se refiere a una composición farmacéutica de liberación controlada, que se presenta en forma de una suspensión oleosa, que comprende un compuesto analgésico que es la nalbufina en forma de base o de sal, mezclada con un aceite inyectable. Esta composición se caracteriza porque comprende micropartículas presentes en la suspensión oleosa, de tamaño inferior a 100 pin, obtenidas mediante un aparato de mezcladura a energía muy elevada, que permite obtener partículas de tamaño inferior a 100 mieras.

La solicitud de patente rusa RU 02/254852 describe una solución inyectable de hidrocloruro de nalbufina.

La solicitud internacional WO 2007/025005 se refiere a formulaciones de liberación prolongada de nalbufina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, destinadas a una administración por vía oral; esta solicitud describe composiciones que comprenden nalbufina o una de sus sales y un sistema de liberación, de liberación prolongada, comprendiendo este sistema al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante y al menos un diluyente farmacéutico o al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante, al menos un diluyente farmacéutico y al menos un agente reticulante catiónico diferente del primer agente reticulante o al menos un compuesto hidrófilo, al menos un agente reticulante catiónico y al menos un diluyente farmacéutico.

Además, la solicitud internacional WO 2005/127683 se refiere a formulaciones, esencialmente de liberación prolongada, de nalbufina o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, destinadas a una administración por vía oral.

Adicionalmente, la técnica anterior incluye el documento US4366159.

Uno de los objetos de la invención aquí presentada es proporcionar al clínico una forma oral de nalbufina que presente una acción rápida próxima a la forma i.v. y suficientemente elevada.

En efecto, actualmente no existe una formulación inmediata oral, puesto que se ha observado que las formulaciones inmediatas ensayadas hasta ahora mostraban una débil biodisponibilidad como consecuencia del efecto "bolus" que provoca una saturación del sistema enzimático hepático (citocromo p 450), de allí las intensivas investigaciones para desarrollar cuanto antes una forma de liberación prolongada.

Otra dificultad para la utilización de una forma oral de nalbufina reside en el gusto particularmente desagradable e intenso del principio activo, lo que impide su utilización directa en solución. Esto supone entonces un enmascaramiento del gusto por los artificios galénicos habituales (aromatización y revestimiento) que van a perjudicar una liberación inmediata del principio activo.

Las investigaciones se han llevado más bien en formulaciones de liberación prolongada.

La presente invención tiene por objeto suministrar una nueva formulación farmacéutica oral, sólida, que comprenda nalbufina, que permita una disolución rápida y una biodisponibilidad equivalente a una forma disuelta de nalbufina.

Así, la presente invención se refiere a una formulación farmacéutica oral de liberación inmediata que comprende nalbufina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y al menos un soporte de granulación hidrófilo, un aglomerante hidrófilo y un lubricante.

Por "hidrófila" se entiende cualquier sustancia soluble o dispersable en agua o en un disolvente polar.

La formulación farmacéutica según la invención, contiene únicamente nalbufina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como principio activo, preferentemente hidrocloruro de nalbufina.

La presente invención se deriva de la evidencia inesperada por los inventores de que una formulación farmacéutica oral de liberación inmediata, que contiene nalbufina y al menos un soporte de granulación hidrófilo, un aglomerante hidrófilo y un lubricante permite obtener una buena solubilidad y, por lo tanto, una biodisponibilidad equivalente a la de una forma en solución de nalbufina para inyección, administrada por vía oral. La formulación según la invención tiene por lo tanto una eficacia para el tratamiento del dolor equivalente a la de una formulación para inyección y permite la liberación inmediata del compuesto activo con el fin de tratar rápidamente el dolor.

La presente invención describe por lo tanto una formulación oral, de liberación inmediata de nalbufina que permite obtener resultados in vivo comparables a las de una formulación inyectable de nalbufina en solución, administrada oralmente.

La expresión formulación farmacéutica "de liberación inmediata" comprende todas las formulaciones farmacéuticas cuya tasa de liberación y de absorción no ha sido modificada, en particular sin efecto de liberación prolongada por una manipulación galénica cualquiera. En el caso presente, la liberación inmediata se obtiene por la utilización de al menos un soporte de granulación hidrófilo, un aglomerante hidrófilo y un lubricante farmacéuticamente apropiados, que no prolongan sensiblemente la liberación o la absorción de la formulación. La expresión "de liberación inmediata" excluye las formulaciones adaptadas para una liberación denominada "prolongada", "retardada" o "controlada". Preferentemente, una forma de liberación inmediata es una forma en la cual la cantidad de sustancia liberada es al menos 75% en cuarenta y cinco minutos ("guidance for industry, dissolution testing of immediate release solid dosage forms 1997, FDA, CDER").

La formulación según la invención no contiene agente reticulante capaz, en presencia de un compuesto hidrófilo, de formar una matriz utilizable para una liberación retardada del principio activo. Por agente reticulante se entienden, por ejemplo, los homo-polisacáridos tales como las gomas de guar, las gomas de algarrobo o los agentes reticulantes catiónicos.

Una formulación se puede caracterizar por su cinética de liberación in vitro. Preferentemente, una formulación de liberación inmediata según la invención presenta una cinética de liberación in vitro igual o superior a 80% en 45 minutos.

La expresión "nalbufina o una de sus sales" incluye según la invención la nalbufina , el hidrocloruro/HCI de nalbufina, los ésteres de nalbufina, así como sus sales farmacéuticamente aceptables, sus complejos y derivados. Preferentemente, la nalbufina según la invención está en forma de hidrocloruro.

El término "farmacéuticamente aceptables" se... [Seguir leyendo]

1. Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 30 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso:

4,69% de nalbufina/HCI,

54,58% de manitol,

37,8% de povidona,

2% de crospovidona,

0,10% de sílice anhidra coloidal,

0,50% de estearilfumarato de sodio,

0,33% de talco.

2. Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 30 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso:

18,65% de nalbufina/HCI,

48% de a-lactosa-monohidrato aglomerado (Tabletosa® 80),

14% de celulosa mlcrocristalina (Avlcel® PH200),

4,50% de povidona,

2,25% de crospovidona,

0,45% de sílice anhidra coloidal,

0,45% de estearato de magnesio,

2,70% de talco.

9% de Sepifilm® LP014.

3. Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 10 mg, de liberación inmediata, que comprende,

en peso:

11,86% de nalbufina/HCI,

53,28% de a-lactosa-monohidrato aglomerado (Tabletosa® 80),

18,43% de celulosa microcristalina (Avicel® PH200),

4,56% de povidona (PVP K30),

0,46% de sílice (Aerosil® 200),

0,46% de estearato de magnesio,

1,83% de talco.

9,13% de Sepifilm® LP014.

4. Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 50 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso:

20,55% de nalbufina/HCI,

22,02% de lactosa,

47,53% de celulosa microcristalina (Avicel® PH200),

4,98% de povidona (PVP CL),

0,50% de estearato de magnesio,

3,98 de aromatizante,

0,44% de Sepifilm® IR 777.

5. Formulación farmacéutica oral, en forma de granulados de 10 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso:

1,99% de nalbufina/HCI,

27,80% de polletllengllcol (PEG 400),

21,29% de alumlnoslllcato de magnesio (Neusilin® UFL2),

6,49% de povldona K30,

0,50% de talco.

3,69% de sucralosa (edulcorante),

29,20% de aroma enmascarante,

2,56% de aroma caramel,

6,49% de Sepifilm® LP014.

6. Formulación farmacéutica oral, en forma de comprimidos de 30 mg, de liberación inmediata, que comprende, en peso:

20,31% de nalbufina/HCI,

62,16% de a-lactosa-monohldrato aglomerado (Tabletosa® 80),

6,65% de povidona (PVP K30),

2,38% de crospovidona (poliplasdona XL),

1,76% de celulosa microcristalina (Avicel® PH200),

0,10% de sílice (Aerosil® 200),

0,48% de estearato de magnesio,

1,92% de talco.

4,81% de Sepifilm® LP014.

7. Formulación farmacéutica oral, de liberación inmediata, caracterizada por que corresponde a una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para su utilización en el tratamiento del dolor engendrado por un tratamiento de la dependencia a los opiáceos.