Procedimiento para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina.

Procedimiento para preparar compuestos de haluro de éster de azoniaspironortropina de la Fórmula I **Fórmula**

donde

X es un átomo de halógeno

R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo alquileno opcionalmente sustituido,

grupo alquenileno opcionalmente sustituido y el grupo -R-Z-R-, donde cada R es independientemente un enlace covalente, un grupo alquileno opcionalmente sustituido o un grupo alquenileno opcionalmente sustituido, donde ambos grupos R no pueden ser a la vez un enlace covalente, y Z es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido y grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, y

R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y grupo heteroarilo opcionalmente sustituido,

mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula II **Fórmula**

donde

R2 y R3 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I,

con un compuesto de la Fórmula III **Fórmula**

X-R1-X1 (III) donde

X y R1 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, y X1 es un átomo de halógeno,

y con un compuesto de la Fórmula IV **Fórmula**

donde R4 y R5 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I,

en presencia de una base de la Fórmula V **Fórmula**

donde

R6, R7 y R9 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde R7 y R9 juntos pueden formar también un puente de hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, y

R8 es hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido o el radical -NR10R11, donde los radicales R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde los radicales R6 y R8 juntos también pueden formar un puente de hidrocarburo opcionalmente sustituido,

y en presencia de al menos un reactivo de activación seleccionado del grupo de los reactivos de activación 1,1'- carbonildiimidazol, 1,1'-tiocarbonildiimidazol y tionildiimidazol.

Procedimiento para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina Campo técnico de la invención La presente invención se refiere a un procedimiento mejorado de una fase para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina, en particular haluro de trospio, como por ejemplo cloruro de trospio, por la reacción de endonortropina o de un derivado de la misma con un compuesto dihalógeno orgánico, como 1, 4-dihalógeno butano, y un ácido α-hidroxicarboxílico, como ácido bencílico, en presencia de una base y un reactivo de activación seleccionado del grupo 1, 1'-carbonildiimidazol, 1, 1'-tiocarbonildiimidazol y tionildiimidazol. Además, se describe un procedimiento mejorado para la preparación de compuestos protegidos de nortropan-3-ona como 8-bencilnortropan-3-ona o sus hidrohaluros, en particular hidrocloruros, como hidrocloruro de N-benciltropanona, por la reacción de una amina como la bencilamina y un dialdehído protegido con una solución base acuosa de ácido de 1, 3-acetonadicarboxílico. Los compuestos preparados de nortropan-3-ona se pueden convertir en compuestos de endo-nortropina, que a su vez en el procedimiento de acuerdo con la invención se pueden utilizar como sustancias de partida para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina.

Estado de la técnica

El cloruro de trospio es un espasmolítico muy potente. Para la preparación de esa sustancia activa se han descrito hasta el momento una serie de procedimientos en los que se prepara cloruro de trospio a partir de compuestos de azoniaspiro de la Fórmula VII.

En la patente alemana DE 1194422 y H. Bertoldt, R. Pfleger, W. Schulz, Arzneimittelforschung (1967) 719, los compuestos de azoniaspiro de la Fórmula VII se convierten con cloruro de ácido clorodifenilacético. El proceso es muy engorroso porque la sustancia activa se obtiene solo mediante sustitución del cloro en el clorodifeniléster. Además, otra gran desventaja es la baja solubilidad del compuesto VII en casi todos los disolventes atrópicos.

Según se describe en la patente alemana DE 3546218, el compuesto de la Fórmula VII se hace reaccionar con imidazolida ácido bencílico de la Fórmula VIII.

La desventaja de este proceso es que ambos compuestos tienen que aislarse en forma pura, antes de hacerlos reaccionar entre sí. La concentración del compuesto VII al inicio de la reacción es inferior a 1% en peso.

La 8-bencilnortropan-3-ona es una fase previa conocida para la preparación de cloruro de trospio. Hasta el momento se han descrito una serie de procedimientos para preparar esta sustancia activa, que en todos los casos utilizan como 60 sustancias de partida bencilamina, 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano y ácido acetonadicarboxílico, a partir de las cuales en una primera fase se obtiene hidrocloruro de N-benciltropanona mediante una reacción conocida como reacción Robinson-Schöpf.

En el documento WO 2005/080389 se describe la preparación de 8-bencilnortropan-3-ona mediante la adición de ácido acetonadicarboxílico en solución acuosa a la solución de ácido clorhídrico con exceso de bencilamina y 2, 5dimetoxitetrahidrofurano y la adición posterior de hidrogenofosfato de sodio. Después de adicionar el hidrogenofosfasto de sodio se ajusta el pH a un valor de aproximadamente 4, 5 mediante la adición de solución de hidróxido de sodio al 40%. En las condiciones mencionadas, la reacción tarda 2 días para obtener el producto puro con un rendimiento de 33%.

En el documento WO 2005/101989 se describe la adición rápida de ácido acetonadicarboxílico sólido y bencilamina a una solución ácido clorhídrico de 2, 5-dimetoxitetrahidrofurano. Otra sustancia que se adiciona es el acetato de sodio. La reacción se inicia primero a temperatura ambiente y luego se completa a 50 °C. En este caso, el producto se obtiene con un rendimiento de 32%.

A. Agócs y otros describen en Tetrahedron 2001, 57, 235-239 la reacción de un dialdehído funcionalizado asimétrico con bencilamina y ácido acetonadicarboxílico. Para ello, la bencilamina y el ácido acetonadicarboxílico se agregan al dialdehído en agua con ácido acético y acetato de sodio en una porción.

G. P. Pollini y otros describen en Synlett 2005, 164-166 la reacción de metilamina con un dialdehído y ácido acetonadicarboxílico. Aquí, el dialdehído se agrega a una solución acuosa de ácido acetonadicarboxílico y metilamina, 20 que se pulveriza con el empleo de ácido cítrico.

Objetivo de la invención El objetivo de la presente invención es proporcionar un procedimiento mejorado para la preparación de ésteres de azoniaspironortropina, por ejemplo, cloruro de trospio, a partir de la endo-nortropina o sus derivados los cuales se diluyen fácilmente en los disolventes atrópicos, que haga que los compuestos mencionados sean accesibles con el menor número posible de fases, el máximo rendimiento total posible y con una pureza aceptable para medicamentos y productos farmacéuticos.

Además, se proporciona un procedimiento mejorado para la preparación de endo-nortropina, una de las sustancias de partida de la síntesis de cloruro de trospio, o sus derivados a través de compuestos protegidos de nortropan-3-ona como productos intermedios. En la preparación de los compuestos protegidos de nortropan-3-ona, durante la reacción mediante decarboxilación de las funcionalidades de ácido carboxílico introducidas a través del ácido 1, 3acetonadicarboxílico utilizado, se producen dos moles de dióxido de carbono por mol. La liberación de cantidades superiores de un subproducto gaseoso a escala técnica representa un reto desde el punto de vista del equipamiento y de la seguridad técnica. Para ello, se desea una liberación de gas lo más controlada posible. Además, se tienen que encontrar condiciones en las que la preparación de los compuestos protegidos de nortropan-3-ona como el hidrocloruro de 8-bencilnortropan-3-ona mediante la reacción Robinson-Schöpf se pueda llevar a cabo con el mayor rendimiento posible y con una cantidad lo menor posible de subproductos o impurezas fácilmente separables.

Descripción de la invención, así como de las modalidades preferidas En un primer aspecto, la invención se refiere a un procedimiento para producir compuestos de haluro de éster de azoniaspironortropina de la Fórmula I

donde 60 X es un átomo de halógeno, R1

se selecciona del grupo que consiste en un grupo alquileno opcionalmente sustituido, un grupo alquenileno opcionalmente sustituido y el grupo -R-Z-R-, donde cada R es independientemente un enlace covalente, un grupo

alquileno opcionalmente sustituido o un grupo alquenileno opcionalmente sustituido, donde ambos grupos R no pueden ser a la vez un enlace covalente, y Z es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido,

R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido y un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, y

R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo opcionalmente sustituido, un grupo alquenilo opcionalmente sustituido, un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido,

por la reacción de un compuesto de la Fórmula II

donde R2 y R3 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, con un compuesto de la Fórmula III

X-R1-X1 (III)

donde X y R1 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, y X1 es un átomo de halógeno,

y con un compuesto de la Fórmula IV

donde R4 y R5 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, en presencia de una base de la Fórmula V

donde 60 R6, R7 y R9 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde R7 y R9 juntos también pueden formar un puente de hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, y R8 es hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido o el radical -NR10R11, donde los radicales R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un

radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde los radicales R6 y R8 juntos también pueden formar un puente de hidrocarburo opcionalmente sustituido, y en presencia de al menos un reactivo de activación seleccionado del grupo de los reactivos de activación 1, 1'-carbonildiimidazol,... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para preparar compuestos de haluro de éster de azoniaspironortropina de la Fórmula I

X es un átomo de halógeno R1 se selecciona del grupo que consiste en grupo alquileno opcionalmente sustituido, grupo alquenileno opcionalmente sustituido y el grupo -R-Z-R-, donde cada R es independientemente un enlace covalente, un grupo alquileno opcionalmente sustituido o un grupo alquenileno opcionalmente sustituido, donde ambos grupos R no pueden ser a la vez un enlace covalente, y Z es un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido o un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido, R2 y R3 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido y grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, y

R4 y R5 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en hidrógeno, átomo de halógeno, grupo alquilo opcionalmente sustituido, grupo alquenilo opcionalmente sustituido, grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido, grupo heterociclilo opcionalmente sustituido, un grupo arilo opcionalmente sustituido y grupo heteroarilo opcionalmente sustituido,

mediante la reacción de un compuesto de la Fórmula II

donde R2 y R3 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, con un compuesto de la Fórmula III

X-R1-X1 (III)

donde X y R1 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, y X1 es un átomo de halógeno,

y con un compuesto de la Fórmula IV

donde R4 y R5 respectivamente tienen el mismo significado que en la Fórmula I, en presencia de una base de la Fórmula V

donde R6, R7 y R9 pueden ser iguales o diferentes y son independientemente hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde R7 y R9 juntos pueden formar también un puente de hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, y

R8 es hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido o el radical -NR10R11 , donde los radicales R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado opcionalmente sustituido, donde los radicales R6 y R8 juntos también pueden formar un puente de hidrocarburo opcionalmente sustituido,

y en presencia de al menos un reactivo de activación seleccionado del grupo de los reactivos de activación 1, 1'carbonildiimidazol, 1, 1'-tiocarbonildiimidazol y tionildiimidazol.

2. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es un grupo 1, 4-butileno.

3. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque R2 y R3 son hidrógeno.

4. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque R4 y R5son respectivamente un grupo fenilo.

X1

5. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque X y son respectivamente un átomo de cloro.

6. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de haluro de trospio de la Fórmula Ia

donde X es cloro, bromo o yodo,

por la reacción de endo-nortropina de la Fórmula IIa con 1, 4-dihalobutano de la Fórmula IIIa donde X en cada caso tiene el mismo significado que en la Fórmula Ia y con ácido bencílico de la Fórmula IVa en presencia de una base de la Fórmula Va

en la que los radicales

45 R6, R7 y R9 pueden ser iguales o diferentes e independientemente representan hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado con 1 a 4 átomos de carbono, donde R7 y R9 juntos pueden igualmente

formar un puente de hidrocarburo saturado o insaturado con 3 a 6 átomos de carbono, y

50 R8 es hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado con 1 a 4 átomos de carbono o el radical -NR10R11 , donde los radicales R10 y R11 pueden ser iguales o diferentes y son hidrógeno o un radical hidrocarburo saturado o insaturado con 1 a 4 átomos de carbono, y donde los radicales R6 y R8 pueden formar

juntos un puente de hidrocarburo con 3 a 6 átomos de carbono,

y en presencia de al menos un reactivo de activación seleccionado del grupo de los reactivos de activación 1, 1'

55 carbonildiimidazol, 1, 1'-tiocarbonildiimidazol y tionildiimidazol.

7. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque como la base de la

Fórmula V o Va se usa imidazol o 1, 8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno.

60

8. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque como la base de la Fórmula V o Va se usa imidazol.

9. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, caracterizado porque el imidazol utilizado se forma in situ 5 como producto de reacción del reactivo de activación introducido con del compuesto de la Fórmula IV o IVa.

10. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque la reacción se realiza en N, N-dimetilformamida, N, N-dimetilacetamida o N-Metilpirrolidona o mezclas de los mismos como disolventes.

11. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque el compuesto de la Fórmula II o IIa está presente en la mezcla de reacción en una concentración en el intervalo de 5 a 30% en peso.

12. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque el procedimiento se 15 realiza en forma de un procedimiento de una sola fase y no se aísla ningún producto intermedio.

13. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en presencia de 4- (N, N-dimetilamino) piridina como catalizador.

14. Procedimiento de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizado porque el compuesto obtenido de la Fórmula I o Ia se trata con un disolvente, en el cual el compuesto de la Fórmula I o la precipita y el hidrohaluro de la base de la Fórmula V o Va introducido se mantiene disuelto.

15. Procedimiento de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizado porque se usa la N, N-dimetilformamida 25 como disolvente.