Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen.

Cloruro de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta,

entre otros, los valores característicos d ≥ 6,15 Å; 5,58 Å; 4,45 Å y 3,93 Å.

Sales de tiotropio, procedimiento para su preparación, así como formulaciones de medicamentos que las contienen La invención se refiere a nuevas sales de tiotropio, a un procedimiento para su preparación, así como a formulaciones de medicamentos que las contienen, así como a su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, en particular para el tratamiento de COPD (chronic obstructive pulmonar y disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma.

Antecedentes de la invención El bromuro de tiotropio se conoce de la solicitud de patente europea EP 418 716 A1 y presenta la siguiente estructura química:

+ CH3H3C

N

El bromuro de tiotropio representa un anticolinérgico altamente eficaz de acción prolongada, que puede ser utilizado para la terapia de enfermedades de las vías respiratorias, en especial de COPD (chronic obstructive pulmonar y disease = enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y asma. Por el término tiotropio se ha de entender el catión de amonio libre.

Hasta ahora no se han descrito explícitamente en el estado de la técnica otras sales del tiotropio que el bromuro. Por medio de la metodología descrita en el documento EP 418 716 (compárese el esquema 1) se debería poder acceder asimismo de forma análoga a los halogenuros, así como a los alquil- y aril-sulfonatos del tiotropio. Sin embargo, mediante esta metodología no se pueden obtener otras sales del tiotropio.

Es misión de la presente invención poner a disposición nuevas sales de tiotropio, así como un procedimiento de síntesis alternativo para su preparación, que permita la síntesis de nuevas sales de tiotropio por medio de una metodología simple, de uso universal y cuidadosa.

Descripción detallada de la invención La presente invención se refiere a nuevas sales de tiotropio cristalinas que se eligen del grupo consistente en:

- metanosulfonato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre otros, los valores característicos d = 7, 32 Å; 5, 34 Å; 4, 93 Å; 4, 55 Å y 4, 19 Å,

-benzoato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entreotros, los valores característicos d = 10, 38 Å; 5, 41 Å; 5, 05 Å y 4, 09 Å,

- sacarato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entreotros, los valores característicos d = 14, 42 Å; 5, 61 Å; 4, 79 Å y 3, 59 Å, así como

- para-toluensulfonato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre otros, los valores característicos d = 15, 73 Å; 5, 42 Å y 4, 59 Å.

Las sales de tiotropio precedentemente mencionadas pueden prepararse por medio del procedimiento conforme a la invención, descrito a continuación.

Este procedimiento se refiere a un procedimiento para preparar nuevas sales de tiotropio de la fórmula 1

H3C +

CH3 -

X

N

en la cual X– significa un anión elegido del grupo consistente en metanosulfonato, sacarato, tolunesulfonato y benzoato, caracterizado porque se hace reaccionar una sal de tiotropio de la fórmula 2 H3C +

CH3 -

Y

N

en la cual

Y– significa un anión distinto de X–, seleccionado del grupo de los halogenuros,

con una sal AgX, en la cual X puede tener los significados indicados con anterioridad, en un disolvente apropiado.

En el procedimiento de acuerdo con la invención como fuente de los aniones X- se emplean sales de plata AgX. En principio es adecuado el procedimiento para la preparación de todos los compuestos de la fórmula 1, cuyo anión X-forme con la plata sales solubles de plata.

El procedimiento según la invención se lleva a cabo preferentemente en un disolvente polar. Con preferencia especial se utilizan aquellos disolventes, en los cuales las sales de plata AgX son solubles, mientras que, por el contrario, las sales de plata AgY resultantes son insolubles. Disolventes preferidos son disolventes polares apróticos seleccionados del grupo de las amidas tales como, por ejemplo, dimetilformamida y N–metil–pirrolidinona, de los éteres tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico, y de los nitrilos tales como, por ejemplo, acetonitrilo. Con preferencia especial se utilizan como disolventes dimetilformamida, N–metil–pirrolidinona, tetrahidrofurano, dioxano, éter dimetílico o acetonitrilo, prefiriéndose especialmente según la invención el acetonitrilo.

Para llevar a cabo el procedimiento según la invención, referido al compuesto de partida 2 empleado, se requieren cantidades estequiométricas de la sal de plata AgX. Sin embargo, eventualmente, la sal de plata también puede emplearse en exceso (por ejemplo, 1, 1 equivalentes referido a 2) .

La reacción según la invención se lleva a cabo preferentemente por incorporación del compuesto de la fórmula 2, así como la sal de plata AgX en uno de los disolventes previamente mencionados y por reacción a una temperatura de al menos 0°C hasta a lo sumo la temperatura de ebullición del disolvente empleado. Sin embargo, la reacción se lleva a cabo preferentemente a menos de 100°C, con preferencia especial a menos de 80°C, con mayor preferencia a menos de 60°C. Con preferencia especial, la reacción según la invención se realiza a una temperatura en el intervalo de 10-40°C, con preferencia a aproximadamente 20-30°C. En comparación con la reacción a mayores temperaturas, las temperaturas en el intervalo de aproximadamente 10-40°C pueden conducir a tiempos más largos de reacción. No obstante, según la invención, se prefieren temperaturas de reacción en el intervalo de aproximadamente 10-40°C debido a las cuidadosas condiciones de reacción.

Se prefiere según la invención el procedimiento conforme a la invención, en el cual se emplean aquellos compuestos de la fórmula 2 como producto de partida, en los cuales Y– representa un haluro distinto de X–, seleccionado del grupo compuesto por fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro, en donde son especialmente importantes según la invención cloruro, bromuro y yoduro, preferentemente bromuro y yoduro.

Halógeno representa, en el marco de la presente invención, flúor, cloro, bromo o yodo.

La preparación de los compuestos de partida de la fórmula 2 se lleva a cabo, por ejemplo, por analogía a la metodología descrita en el documento EP-A-418716. Ésta está representada en el Esquema 1 que figura a continuación.

2

Esquema 1:

Partiendo de éster del ácido escopinditienilglicólico 3 se pueden obtener los compuestos de partida 2 por reacción con el reactivo Me-Y.

En el estado de la técnica, únicamente se describió hasta ahora de manera explícita la síntesis del bromuro de tiotropio (según el Esquema 1) . En la medida en que sean nuevos aquellos compuestos de la fórmula 2 en los que Ytiene un significado distinto al de bromuro y que, al igual que el bromuro de tiotropio puedan emplearse como compuestos de partida en la síntesis de acuerdo con la invención para la preparación de los compuestos de la fórmula 1, la presente invención se refiere, además, a los compuestos de la fórmula 2 como tales, en los que Y-, a excepción de bromuro, puede tener todos los significados precedentemente mencionados, eventualmente en forma de sus solvatos o hidratos.

Los siguientes Ejemplos sirven para brindar una mayor explicación de la presente invención, sin limitar, no obstante, el alcance de la invención a las formas de realización ilustrativas que figuran a continuación.

A. I. Materiales de partida A. I.1. Bromuro de tiotropio:

El bromuro de tiotropio se puede obtener, por ejemplo, según el modo de proceder descrito en la solicitud de patente europea EP 418 716.

A. I.2. Yoduro de tiotropio:

Se disuelven 124, 57 g de éster escopínico del ácido di- (2-tienil) glicólico en 650 ml de diclorometano y 1300 ml de acetonitrilo calentando ligeramente. Tras enfriar a temperatura ambiente, se añaden 51, 52 g de yoduro de metilo. Una vez completada la reacción a temperatura ambiente, se separan los cristales precipitados y se lavan con acetonitrilo frío. Las aguas madre se concentran y se dejan reposar. El producto que cristaliza en las aguas madre se aísla y se recristaliza junto con la primera fracción de cristales en metanol.

Rendimiento: 111, 33 g de cristales blancos; punto de fusión: 202–203°C (con descomposición)

A. II. Ejemplos de síntesis según la invención Ejemplo 1: Benzoato de tiotropio... [Seguir leyendo]

1. Metanosulfonato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre otros, los valores característicos d = 7, 32 Å; 5, 34 Å; 4, 93 Å; 4, 55 Å y 4, 19 Å.

2. Benzoato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entre5 otros, los valores característicos d = 10, 38 Å; 5, 41 Å; 5, 05 Å y 4, 09 Å.

3. Sacarato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvo presenta, entreotros, los valores característicos d = 14, 42 Å; 5, 61 Å; 4, 79 Å y 3, 59 Å.

4. Para-toluensulfonato de tiotropio cristalino, el cual se caracteriza porque en el diagrama de rayos X en polvopresenta, entre otros, los valores característicos d = 15, 73 Å; 5, 42 Å y 4, 59 Å.

5. Uso de una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias, especialmente para el tratamiento de EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y/o asma.

6. Medicamento, caracterizado porque contiene una sal de tiotropio según una de las reivindicaciones 1 a 4.

7. Medicamento según la reivindicación 6, caracterizado porque se presenta en forma de una forma de 15 administración adecuada para la inhalación.

8. Medicamento según la reivindicación 7, caracterizado porque se trata de una forma de administración elegida del grupo polvos para inhalación, aerosoles de dosificación con contenido en gas propelente, soluciones o suspensiones para inhalación exentas de gas propelente.

Intensidad [cps]

Fig. 1: Diagrama de polvo de rayos X de benzoato de tiotropio anhidro.

º [°]

Fig. 2: Diagrama de polvo de rayos X de sacarato de tiotropio anhidro

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Fig. 3: Diagrama de polvo de rayos X de toluenosulfonato de tiotropio anhidro

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Fig. 4: Diagrama de polvo de rayos X de metanosulfonato de tiotropio anhidro

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Fig 5: