Dispositivo polimérico de liberación prolongada.

Una composición para la liberación prolongada de un polipéptido biológicamente activo,

que comprende un polímero biocompatible que tiene el polipéptido biológicamente activo dispersado en él de modo que esté presente de un 3% (p/p) a un 10% (p/p) del peso de la composición y sacarosa dispersada en él de modo que esté presente en un 2% (p/p) del peso de la composición,

donde el polipéptido biológicamente activo es exendina-4,

donde el volumen de poro total de la composición es de 0.1 mL/g o menos según se determina utilizando porosimetría por intrusión de mercurio

y donde la composición está exenta de tampones y de sales de desestabilización salina.

Dispositivo polimérico de liberación prolongada ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Numerosas proteínas y péptidos, denominadas colectivamente en la presente polipéptidos, exhiben actividad biológica in vivo y son útiles como medicamentos. Muchas enfermedades o afecciones requieren la administración de un nivel prolongado de medicamento para proporcionar los efectos profilácticos y/o terapéuticos más eficaces. Los niveles prolongados se logran a menudo mediante la administración de polipéptidos biológicamente activos mediante inyecciones subcutáneas frecuentes, lo que a menudo conlleva niveles fluctuantes del medicamento y un cumplimiento terapéutico deficiente por parte del paciente.

Como una alternativa, se puede emplear el uso de materiales biodegradables tales como polímeros, que encapsulan el medicamento como un sistema de suministro prolongado. El uso de polímeros biodegradables, por ejemplo, en forma de micropartículas o microportadores, puede proporcionar una liberación prolongada de un medicamento utilizando la biodegradabilidad intrínseca del polímero para controlar la liberación del medicamento y proporcionar de esta manera un nivel prolongado más constante del medicamento y un mejor cumplimiento terapéutico por parte del paciente.

Sin embargo, estos dispositivos de liberación prolongada pueden exhibir a menudo liberaciones iniciales bruscas elevadas del medicamento y una liberación mínima más tarde, lo que conlleva niveles séricos del fármaco fuera del intervalo terapéutico y/o una biodisponibilidad deficiente del medicamento. Además, la presencia del polímero, las temperaturas fisiológicas y la respuesta corporal a la composición de liberación prolongada puede provocar la alteración del medicamento (p. ej., degradación, agregación) e interferir de esta manera con el perfil de liberación deseado para el medicamento.

El documento WO 03/020245 describe la liberación prolongada de micropartículas de exendina-4 que comprenden sacarosa y tampón.

Además, los métodos utilizados para generar composiciones de liberación prolongada pueden conllevar una pérdida de la actividad del medicamento debido a la inestabilidad del medicamento y los efectos de degradación de los pasos del procesamiento. Los efectos de degradación son particularmente problemáticos cuando el medicamento es un polipéptido.

Por lo tanto, se necesita un medio para administrar polipéptidos biológicamente activos de manera prolongada donde la cantidad de polipéptido que se suministre esté en los niveles terapéuticos y mantenga la actividad y potencia durante el periodo de liberación deseado. Aunque se está desarrollando mucho trabajo para abordar estos problemas, se requieren soluciones novedosas.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN

La presente divulgación se refiere a una composición para la liberación prolongada de un polipéptido biológicamente activo, que comprende un polímero biocompatlble que tiene el polipéptido biológicamente activo dispersado en él de modo que esté presente de un 3% (p/p) a un 10% (p/p) del peso de la composición y sacarosa dispersada en él de modo que esté presente en un 2% (p/p) del peso de la composición, donde el polipéptido biológicamente activo es exendlna-4, donde el volumen de poro total de la composición es de 0.1 mL/g o menos según se determina utilizando porosimetría por intrusión de mercurio y donde la composición está exenta de tampones y de sales de desestabilización salina.

La invención se refiere al descubrimiento de que se pueden lograr perfiles de liberación superiores (tales como aquellos caracterizados por una relación de la Cmáx respecto a la Cprom de aproximadamente 3 o menos) con una formulación que contiene pocos componentes optimizando la relación del aceite de silicona respecto al polímero en el proceso de fabricación para lograr de esta manera un volumen de poro bajo. Esta invención se refiere a composiciones para la liberación prolongada de agentes, tales como polipéptidos biológicamente activos, y métodos para generar y utilizar tales composiciones para la liberación prolongada de polipéptidos biológicamente activos. Las composiciones de liberación prolongada de esta Invención comprenden un polímero biocompatible, un agente, tal como un polipéptido biológicamente activo y un azúcar. El polipéptido y el azúcar se dispersan en el polímero. El polipéptido y el azúcar se pueden dispersar independientemente o, de manera más preferida, conjuntamente. La composición de liberación prolongada proporciona un perfil de liberación deseable y constante. En una realización particular, el perfil se caracteriza por tener una relación de la Cmáx respecto a la Cprom de aproximadamente 3 o menos. El polipéptido biológicamente activo es exendina-4. El azúcar es sacarosa.

La composición de liberación prolongada comprende un polímero biocompatible, un agente, tal como un polipéptido biológicamente activo y un azúcar donde la composición tiene un volumen de poro total de aproximadamente 0.1 mL/g o menos. El volumen de poro total se determina utilizando porosimetría por intrusión de mercurio.

La composición de liberación prolongada está constituida esencialmente, o como alternativa, por un polímero biocompatible, exendina-4 con una concentración de aproximadamente un 3% p/p y sacarosa con una concentración de un 2% p/p. El polímero biocompatible es preferentemente un polímero de poli lactida coglicólido.

La invención también incluye un método para generar composiciones para la liberación prolongada de agentes biológicamente activos, tales como polipéptidos, que comprende generar una mezcla combinando una fase acuosa que comprende agua, un agente, tal como un polipéptido hidrosoluble, y un azúcar con una fase oleosa que comprende un polímero biocompatible y un disolvente para el polímero; generar una emulsión agua-en-aceite, por ejemplo, sonlcando u homogeneizando la mezcla; añadir aceite de slllcona a la mezcla para generar micropartículas embrionarias; transferir las micropartículas embrionarias a un disolvente de desactivación para endurecer las micropartículas; recoger las micropartículas endurecidas; y secar las micropartículas endurecidas. En una realización particular, el aceite de slllcona se añade en una cantidad suficiente para lograr una relación del aceite de silicona respecto al disolvente del polímero de aproximadamente 1.5:1. Además, o como alternativa, el polímero está presente en la fase oleosa en aproximadamente un 10% p/p o menos.

La composición de esta invención se puede administrar a un ser humano, o a otro animal, por inyección, implantación (p. ej., por vía subcutánea, intramuscular, intraperitoneal, Intracraneal e intradérmica), administración a membranas mucosas (p. ej., por vía intranasal, intravaglnal, Intrapulmonar o por medio de un supositorio), o suministro in situ (p. ej., por enema o un pulverizado en aerosol).

Cuando se haya Incorporado una hormona a la composición de liberación prolongada, particularmente exendina-4, la composición se administra en una cantidad terapéuticamente eficaz para tratar a un paciente que padece diabetes mellitus, tolerancia alterada a la glucosa (TAG), obesidad, trastorno cardiovascular (CV) o cualquier otro trastorno que se pueda tratar mediante uno de los polipéptidos o derivados anteriores, análogos o agonistas de estos.

La utilización de un azúcar en las composiciones de liberación sostenida de la invención mejora la biodisponibilidad del polipéptido biológicamente activo incorporado, p. ej., péptldos antidiabéticos o glucorreguladores y minimiza pérdidas de actividad debidas a la inestabilidad y/o interacciones químicas entre el polipéptido y otros componentes contenidos o utilizados para generar la composición de liberación prolongada a la vez que mantiene un perfil de liberación excelente.

Las ventajas de las formulaciones de liberación prolongada tal y como se describen en la presente incluyen un mayor cumplimiento terapéutico por parte del paciente y aceptación al eliminar la necesidad de una administración repetitiva, un mayor beneficio terapéutico al eliminar fluctuaciones en la concentración del agente activo en los niveles sanguíneos al proporcionar un perfil de liberación deseable y una disminución potencial de la cantidad total del polipéptido biológicamente activo necesaria para proporcionar un beneficio terapéutico al reducir estas fluctuaciones.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

La FIG. 1 es un gráfico que muestra la relación entre el diámetro de poro promedio y la liberación in vitro para las composiciones de liberación prolongada descritas en la presente (S. A. = Sulfato de amonio).

La FIG. 2 es un gráfico que... [Seguir leyendo]

1. Una composición para la liberación prolongada de un polipéptido biológicamente activo, que comprende un polímero biocompatible que tiene el polipéptido biológicamente activo dispersado en él de modo que esté presente de un 3% (p/p) a un 10% (p/p) del peso de la composición y sacarosa dispersada en él de modo que esté presente en un 2% (p/p) del peso de la composición,

donde el polipéptido biológicamente activo es exendina-4,

donde el volumen de poro total de la composición es de 0.1 mL/g o menos según se determina utilizando porosimetría por intrusión de mercurio

y donde la composición está exenta de tampones y de sales de desestabilización salina.

2. La composición de liberación prolongada de la reivindicación 1, donde el polímero biocompatible se selecciona a partir del grupo constituido por polilactidas, poliglicólidos, poli(lactida-co-glicólidos), ácidos polilácticos, ácidos poliglicólicos, policarbonatos, poliesteramidas, polianhídridos, poliaminoácidos, poliortoésteres, polidioxanonas, polialquilenalquilatos, copolímeros de polietilenglicol y poliortoéster, poliuretanos biodegradables, mezclas de estos y copolímeros de estos.

3. La composición de liberación prolongada de la reivindicación 1, donde el polímero biocompatible comprende poli(lactida-co-glicólido).

4. La composición de liberación prolongada de la reivindicación 3, donde el polímero biocompatible es poli(lactida- co-glicólido) 50:50 purificado.

5. La composición de liberación prolongada de cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que está en forma de micropartículas.

6. Una composición tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1-5 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.

7. Una composición tal y como se reivindica en la reivindicación 1, que es una composición inyectable para la liberación prolongada de exendina-4, donde la liberación prolongada de exendina-4 tiene lugar a lo largo de un periodo de al menos una semana.

8. La composición inyectable de la reivindicación 7, donde la liberación prolongada del polipéptido glucorregulador tiene lugar a lo largo de un periodo de al menos dos semanas.

9. La composición inyectable de la reivindicación 7, donde la liberación prolongada del polipéptido glucorregulador tiene lugar a lo largo de un periodo de al menos tres semanas.

10. La composición inyectable de la reivindicación 7, donde la liberación prolongada del polipéptido glucorregulador tiene lugar a lo largo de un periodo de al menos cuatro semanas.

11. Una composición tal y como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 7-10 para su uso en el tratamiento de la diabetes de tipo 2.