Derivados piridinil- y piperazinil-metiloxi-arílicos útiles como inhibidores de tirosina quinasa de bazo (SYK).

Un compuesto de la fórmula (I):**Fórmula**

en la que:

X es CR1 o N;

Y es CH, C o N;

R1 es hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6;

R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, halo, -C(O)-alquilo C1-6, CN, halo-alquilo C1-6 o C(O)NR4R5;

R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6:

R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 y

m y n son números enteros seleccionado cada uno independientemente de 1 y 2; o

una de sus sales.

Derivados piridinil-y piperazinil-metiloxi-arílicos útiles como inhibidores de tirosina quinasa de bazo (SYK)

La presente invención se refiere a nuevos compuestos químicos que tienen actividad frente a la tirosina cinasa del bazo (Syk) , a procedimientos para su preparación, a formulaciones farmacéuticamente aceptables que los contienen y a su uso en terapéutica.

La Syk es una tirosina cinasa no asociada con el receptor que está implicada en el acoplamiento de los inmunoreceptores activados para señalar sucesos corriente abajo que median en diversas respuestas celulares, incluyendo la proliferación, la diferenciación, y la fagocitosis. La Syk es expresada ampliamente en las células hematopoyéticas. Los inhibidores de la Syk tienen actividades potenciales anti-inflamatorias e inmunomoduladoras. Ellos inhiben la señalización mediada por la Syk del receptor épsilon y gamma Fc de IgG y del receptor BCR (receptor de células B) , dando como resultado la inhibición de la activación de las células cebadas, macrófagos, y células B y las respuestas inflamatorias y daño de los tejidos relacionados. Las células cebadas desempeñan un papel importante en las reacciones de hipersensibilidad de tipo I y han sido implicadas en la urticaria, asma bronquial, anafilaxis y otras afecciones alérgicas. Por consiguiente, los inhibidores de la Syk han atraído el interés en una serie de áreas terapéuticas, incluyendo el tratamiento de la artritis reumatoide, linfoma de células B, asma, rinitis y trastornos cutáneos tales como urticaria aguda y crónica, mastocitosis, lupus cutáneo, dermatitis atópica, enfermedades autoinmunes ampollosas incluyendo pénfigo y penfigoide y otras enfermedades de la piel mediadas por las células cebadas.

Las urticarias agudas y crónicas son enfermedades comunes de la piel que se cree que afectan alrededor del 25 % de la población total dentro de los Estados Unidos. Aunque la urticaria se puede desencadenar por reacciones alérgicas, muchos casos tienen una etiología que no está clara. La urticaria crónica se define cuando están presentes ronchas muy extendidas durante más de 6 semanas. Hay muchas similitudes patológicas en los pacientes de urticaria crónica, en términos de extensión de las ronchas en la piel, con reacciones, inducidas por alergenos, de desgranulación de las células cebadas y basófilos a través de la activación de la IgE. Alrededor del 40 % de los pacientes de urticaria crónica contienen auto-anticuerpos IgG en suero dirigidos hacia IgE o el receptor de IgE (Receptor Épsilon Fc) y se cree que estos auto-anticuerpos dirigen la liberación de la histamina y otros mediadores a través de la desgranulación de las células cebadas y los basófilos. Los inhibidores de la Syk deberían inhibir la respuesta de señalización post activación de Épsilon Fc mediada por IgE e inhiben la liberación del mediador que se sabe que está implicado en el prurito crónico en múltiples enfermedades.

La mastocitosis cutánea se define como una acumulación excesiva de células cebadas en la piel que normalmente se ve tanto en la población pediátrica como en la población adulta. Es una enfermedad rara que se cree es debida a una desregulación en la capacidad proliferativa de las células cebadas. La producción excesiva de células cebadas en la piel lleva a un aumento de la liberación de citocinas e histaminas que lleva a picores, lesiones de la piel, y en algunos casos en los que hay una implicación sistémica, a shock anafiláctico o bajada de tensión.

El lupus cutáneo es una afección de la piel que se encuentra en algunos pacientes con una forma discoide de lupus eritematoso. El trastorno se caracteriza por la aparición de un exantema rojo en la cara o en el cuero cabelludo y otras áreas del cuerpo y se sabe que las células cebadas y la deposición de anticuerpos están implicadas en las lesiones.

Un inhibidor de la Syk aplicado tópicamente debería disminuir la producción de citocinas, histaminas y otros mediadores llevando potencialmente a reducir los picores y la infiltración inflamatoria en la piel.

La dermatitis atópica es un trastorno inflamatorio de la piel muy común y a veces de larga duración caracterizado por enrojecimiento y prurito. La enfermedad aparece a menudo con otras afecciones alérgicas tales como fiebre del heno o asma, se encuentra predominantemente en niños pequeños y es exacerbada por contacto con alergenos. Se entiende que la implicación de las células cebadas lleva a los picores característicos y a escarificaciones excesivas que pueden llevar a un aumento de las infecciones bacterianas en la piel. La aplicación tópica de un inhibidor de la Syk podría reducir estos síntomas.

Las enfermedades autoinmunes ampollosas incluyendo pénfigo y penfigoide son enfermedades de la piel agudas y crónicas que incluyen la formación de ampollas. El penfigoide ampolloso (BP) es un trastorno de la piel crónico, autoinmune, subepidérmico, que forma ampollas (a diferencia del pénfigo en el que la formación de ampollas en intraepidérmica) . Estas enfermedades raras generalmente afectan a las personas mayores de 70 años. Se generan autoanticuerpos frente a la capa de la membrana base de la piel que llevan a la activación del complemento y otros mediadores inflamatorios. El proceso inflamatorio inicia una liberación de enzimas que degradan las proteínas de las capas hemidesmosómicas llevando eventualmente a la formación de ampollas cuando las capas de la piel se deshacen. Generalmente antes del inicio de las ampollas aparecen exantema y prurito tipo urticaria, de modo que la inhibición de la desgranulación de las células cebadas y de la producción de citocina post-activación del anticuerpo IgG en los macrófagos con un inhibidor de la Syk podría ser beneficiosa en estas enfermedades.

La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad autoinmune que afecta aproximadamente al 1 % de la población. Se caracteriza por la inflamación de las articulaciones que lleva a la destrucción debilitante de huesos y cartílagos.

Estudios clínicos recientes con rituximab, que causa una depleción reversible de las células B, (J.C.W. Edwards et al 2004, New Eng. J. Med. 350: 2572-2581) , han demostrado que dirigirse a la función de las células B es una estrategia terapéutica apropiada en las enfermedades autoinmunes tales como RA. Los beneficios clínicos se correlacionan con una reducción de los anticuerpos auto-reactivos (o factor F reumatoide) y estos estudios dan a entender que la función de las células B y ciertamente la producción de auto-anticuerpos son fundamentales para la continuación de la patología de la enfermedad.

Estudios realizados utilizando células de ratones deficientes en Syk han demostrado un papel no redundante de esta cinasa en la función de las células B. La deficiencia en Syk se caracteriza por un bloqueo del desarrollo de células B

(M. Turner et al 1995 Nature 379: 298-302 y Cheng et al 1995, Nature 378: 303-306) . Estos estudios, junto con estudios en células B maduras deficientes en Syk (Kurasaki et al 2000, Immunol. Rev. 176:19-29) , demostraron que se requiere la Syk para la diferenciación y activación de las células B. Por tanto, la inhibición de la Syk en los pacientes de artritis reumatoide es probable que bloquee la función de las células B y con ello reduce la producción de factor reumatoide. En adición al papel de la Syk en la función de las células B, es de relevancia para el tratamiento de la artritis reumatoide, el requisito de la actividad de Syk en la señalización del receptor Fc (FcR) . Se ha sugerido que la activación de FcR por complejos inmunes en la artritis reumatoide contribuye a la liberación de múltiples mediadores pro-inflamatorios.

La contribución de los procesos dependientes de Syk a la patología de la artritis reumatoide ha sido revisada por Wong et al (2004, ibid) .

Se han publicado los resultados de un ensayo clínico como prueba de concepto de 12 semanas para el inhibidor de la Syk R788 (fostamatinib disódico, Rigel) : Treatment of rheumatoid arthritis with a Syk inhibitor: A twelve-week, randomized, placebo-controlled trial, Arthritis & Rheumatis, 58 (11) , 2008, 3309-3318.

Los inhibidores de la Syk pueden ser útiles también en la terapia del cáncer, específicamente en neoplasias malignas tipo hemo, particularmente linfomas no Hodgkin incluyendo los linfomas foliculares (FL) , de células del manto, de células Burkitt y de células B grandes difusas (DLBCL) .

Algunos estudios han demostrado que la Syk es desregulada por la sobreexpresión y/o por la activación constitutiva en una variedad de tumores primarios de linfoma B y también en las líneas celulares de linfoma B. La Syk, a través de la ruta... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) :

en la que:

X es CR1º N; Y es CH, C o N; R1 es hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6, halo, -C (O) -alquilo C1-6, CN, halo-alquilo C1-6 o C (O) NR4R5; R3 es hidrógeno o alcoxi C1-6;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-6: R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 y m y n son números enteros seleccionado cada uno independientemente de 1 y 2; o una de sus sales.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es un compuesto de la fórmula (Ia) :

en la que:

X es CR1 o N;

Y es CH, C o N;

R1 es hidrógeno, alcoxi C1-6 o alquilo C1-6; 20 R2 es hidrógeno, alcoxi C1-6 , halo o -C (O) -alquilo C1-6; y

m y n son números enteros seleccionado cada uno independientemente de 1 y 2; o una de sus sales.

3. Un compuesto o una de sus sales según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que X es CR1.

4. Un compuesto o una de sus sales según la reivindicación 3, en el que R1 es metilo, metoxi o hidrógeno.

5. Un compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que Y es C.

6. Un compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R2 es hidrógeno, metoxi o -C (O) CH3.

7. Un compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que m y n son ambos 2.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, que se selecciona de: 7- (3-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-2-piridinil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (4- (metiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-yl) fenil]etanona; 1-[4-[ (2-pirazinilmetil) oxi]-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 7- (5-fluoro-2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-[2- ({[4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-[ (2-piridinilmetil) oxi]-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (5- (etiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-{2- (metiloxi) -6-[ (2-pirazinilmetil) oxi]fenil}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) benzonitrilo; 7-[2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-5- (trifluorometil) fenil]-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (5- (metiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-{5- (metiloxi) -2-[ (2-pirazinilmetil) oxi]fenil}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-[5- (metiloxi) -2- ({[4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4- ({[4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) -3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 7-[2- ({[4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (5-fluoro-2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (5- (etiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (5- (metiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) benzonitrilo; 7-[2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-5- (trifluorometil) fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[ (4-etil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 1-[4- ({[4- (etiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) -3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 7-{5- (metiloxi) -2-[ (2-piridinilmetil) oxi]fenil}-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-[ (2-piridinilmetil) oxi]-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) fenil]etanona; N-metil-4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) berizamida; 4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) benzamida; N, N-dimetil-4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) benzamida;

4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-7-isoquinolinil) benzamida; 7- (2, 3-bis (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (2, 3-bis (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (5-chloro-2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7-{5-chloro-2-[ (2-piridinilmetil) oxi]fenil}-1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7- (6-chloro-3-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-2-piridinil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (6-chloro-3-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-2-piridinil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 1-{3- (2, 3-dihidro-1H-isoindol-5-il) -4-[ (2-piridinilmetil) oxi]fenil}etanona; y 1-[4-[ (2-piridinilmetil) oxi]-3- (1, 2, 3, 4-tetrahidro-6-isoquinolinil) fenil]etanona; o una de sus sales.

9. Un compuesto que se selecciona de: 7- (3-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-2-piridinil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 7- (4- (metiloxi) -2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; 1-[4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 1-[4-[ (2-pirazinilmetil) oxi]-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; 7- (5-fluoro-2-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidroisoquinolina; 7-[2- ({[4- (metiloxi) -2-piridinil]metil}oxi) fenil]-2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y 1-[4-[ (2-piridinilmetil) oxi]-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; o una de sus sales.

10. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 1-[4-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}-3- (2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H3-benzazepin-7-il) fenil]etanona; o una sal del mismo.

11. Un compuesto según la reivindicación 1, que es 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una de sus sales.

12. Un compuesto según la reivindicación 1, que es mesilato de 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

13. Un compuesto o una de sus sales según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en el que la sal es una sal farmacéuticamente aceptable.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se definen en la reivindicación 13, y uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables.

15. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, en donde el compuesto de fórmula (I) es 7- (2 (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

16. Una composición farmacéutica según la reivindicación 15, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato..

17. Una composición farmacéutica según la reivindicación 14, 15 o 16, en la que la composición está adaptada para administración dérmica tópica.

18. Una combinación que comprende un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se definen en la reivindicación 13, junto con uno o más de otros agentes terapéuticamente activos.

19. Una combinación según la reivindicación 18, en la que el compuesto de fórmula (I) es 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

20. Una combinación según la reivindicación 19, donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.

21. Un compuesto de fórmula (I) o una sal darmacéuticamente aceptable del mismo según la reivindicación 13, para uso en terapia.

22. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia según la

reivindicación 21, en donde el compuesto es 7- (2- (metiloxi) -6-{[ (4-metil-2-piridinil) metil]oxi}fenil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro5 1H-3-benzazepina; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.

23. Un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para uso en terapia según la reivindicación 22, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal mesilato.

24. Un compuesto de la fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 13, para uso en la inhibición de la tirosina cinasa del bazo.

25. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como se define en la reivindicación 13, para uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmune.

26. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la reivindicación 25, donde la enfermedad autoinmune es la urticaria idiopática crónica con y sin auto-anticuerpos.

27. Un compuesto o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para uso según la reivindicación 26,

donde el compuesto es 7- (2- (metiloxi) -6-{