Procedimiento para la preparación de derivados de piridina.

Procedimiento para la preparación de derivados de piridina sustituidos de fórmula (I)**Fórmula**

en donde

R1 y R2 independientemente iguales o diferentes son H,

alquilo C1-20 (de cadena lineal o ramificada o cíclica) o arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20, amino; F; Cl; Br; I;

R3 ≥ -CN, NO2, alquilo C1-20 (de cadena lineal o ramificada, o cíclica); arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20, amino, F, Cl, Br, I; R4 ≥ EnR6

m en el que

si n ≥ m ≥ 1, entonces E ≥ S, y R6 ≥ alquilo C1-20 (de cadena lineal o ramificada o cíclica); arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20, amino, F, Cl, Br, I;

si n ≥ 0 y m ≥ 1 entonces R6 ≥ H, alquilo C1-20 (de cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20, amino, F, Cl, Br, I;

E1 ≥ O, N

R5 ≥ H

n ≥ 1 para E1 ≥ O y 2 para E1 ≥ N

que comprende la reacción de un compuesto de carbonilo α,ß-insaturado de fórmula (II)

R3-C(O)-C(R1) ≥ C(R2)-G (II)

en donde

R1, R2 y R3 tienen el significado anteriormente definido;

G ≥ -NH2 o un grupo saliente

con un reactivo de Horner-Wadsworth-Emmons de fórmula (IIIb2)**Fórmula**

en donde

R' ≥ independientemente los mismos o diferentes significa alquilo C1-20, de cadena ramificada o lineal o cíclica, o arilo C6-20;

EnR6

m ≥ en el que

Si n ≥ m ≥ 1, entonces E ≥ S, y R6 ≥ alquilo C1-20 (de cadena lineal o ramificada o cíclica); arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20, amino, F, Cl, Br, I;

Si n ≥ 0 y m ≥ 1 entonces R6 ≥ H, alquilo C1-20 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo C6-20, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-20 o ariloxi C6-20,

amino, F, Cl, Br, I;

Y ≥ -CN; -C(O)NH2; -C(O)OR7 con R7 ≥ como se ha definido para el R1 anterior, excepto H

en presencia de una base y si

i) Y ≥ -CN ó -C(O)NH2; G ≥ un grupo saliente y la base es un alcoholato, posteriormente catalizado por ácido, con ciclación catalizada por zeolitas o catalizadas por base;

ii) Y ≥ -C(O)OR7, G ≥ un grupo saliente y la base es un alcoholato, con ciclación básica posterior en presencia de amoníaco.

Procedimiento para la preparación de derivados de piridina

Las piridinas sustituidas son valiosos bloques de construcción en sistemas orgánicos tales como la síntesis de productos farmacéuticos o agroquímicos, por ejemplo, en la síntesis de herbicidas, fungicidas o insecticidas.

Aunque en la documentación se conocen rutas de síntesis de derivados de piridina sustituidos (véase la síntesis de piridina sustituida con trifluorometilo en la posición 4 por la ruta Reformatsky: Jiang et al. Organic Process Research & Development 21, vol. 5, 531-534); síntesis de piridinas sustituidas con trifluorometilo en la posición 6: EP 1.34.747 A (Bayer AG), E. Okada et al., Heterocycles, 46, 129-132 (1997), P. J. De Fraine et al., GB 2.35.174; Y. Yakunin Chem. Heterocycl. Comp. 2, 36 (12), 1431-1436; JP 21158774 (Ishihara Sangyo Kaisha)) continúa existiendo la necesidad de rutas de síntesis versátiles que produzcan derivados de piridina con un sustituyente aceptor de electrones en la posición 4 del anillo de piridina. Por lo general, la síntesis de derivados de piridina con este sustituyente aceptor de electrones (por ejemplo, trifluorometilo) produce la piridina sustituida en la posición 6 en lugar de la piridina sustituida en 4.

En la presente memoria, por sustituyente aceptor de electrones se quiere indicar un sustituyente que tiene un efecto- M y/o un efecto-l; preferiblemente, tales sustituyentes son

a) los radicales orgánicos carbonados C1-C2, preferiblemente los sustituyentes alquilo C1.2 o arilo C6-2o que lleven al menos un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I) o estén totalmente halogenados, lo que significa que todos los enlaces que no son C-C son enlaces C-halógeno. Preferiblemente, los halógenos son cloro o flúor, lo más preferiblemente flúor. Muy preferidos son los alquilos Cve o los arilos Ce.1 totalmente fluorados, tales como trifluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo, pentafluorofenilo, lo más preferiblemente trifluorometilo;

b) los alcoxi C1.2 o los ariloxi C6-2o que lleven ambos al menos un átomo de halógeno (F, Cl, Br, I) o que estén totalmente halogenados (véase lo anterior), preferiblemente los átomos de halógeno son cloro o flúor. Muy preferidos son los alcoxi Ci_6 o los ariloxi Ce.1 totalmente fluorados, tales como trifluorometoxi, pentafluorofenoxi;

c) ciano;

d) nitro.

Una solicitud adicional es la de derivados de piridina que lleven en la posición 3 un grupo que contiene azufre (por ejemplo, un grupo tiolato) cuyo azufre esté unido directamente al anillo de piridina.

Una solicitud adicional es la de derivados de piridina que lleven en la posición 4 un grupo aceptor de electrones y en la posición 3 un grupo que contenga azufre cuyo azufre esté unido directamente al anillo de piridina.

Otra solicitud es la de derivados de piridina que lleven en la posición 2 un sustituyente hidroxi, amino o alcoxi y, de forma preferiblemente adicional, en la posición 4 un grupo aceptor de electrones.

Otra solicitud es la de derivados de piridina que lleven en la posición 2 un sustituyente hidroxi, amino o alcoxi y, de forma preferiblemente adicional, en la posición 4 un grupo aceptor de electrones y en la posición 3 un grupo que contenga azufre cuyo azufre esté unido directamente al anillo de piridina.

El objeto de la presente invención es proporcionar un procedimiento versátil para la preparación de piridinas sustituidas, en particular, piridinas sustituidas que tengan un sustituyente aceptor de electrones en la posición 4 o piridinas que lleven en la posición 4 un grupo aceptor de electrones y en la posición 3 un grupo que contenga azufre, cuyo azufre esté unido directamente al anillo de piridina.

El objeto adicional de la presente invención es proporcionar compuestos de fósforo y/u otros intermedios que sean útiles en la preparación del procedimiento de síntesis de piridina anteriormente mencionado.

El objeto adicional de la presente invención es proporcionar el uso de compuestos de fósforo, compuesto de carbonilo a,(3-insaturado y/u otros compuestos intermedios en la preparación de la síntesis de piridina sustituida.

Por lo tanto, se ha encontrado el procedimiento según se define en las reivindicaciones, así como los compuestos de fósforo y/u otros productos intermedios, así como también su uso respectivo en la síntesis de derivados de piridina.

Generalmente los reactivos de fósforo (III) se preparan por reacción de un compuesto de fósforo P(Ar)3, en el que Ar es un arilo C6-2 sustituido o preferiblemente no sustituido, tal como fenilo, tolilo, naftilo o P(OR')3, en el que R' es igual o diferente e independientemente significa alquilo C1-2, lineal o ramificado o cíclico, tal como metilo, etilo, n- propilo, i-propilo, n-butilo o arilo C6-2, tal como fenilo, tolilo, bencilo, con un haluro orgánico adecuado de fórmula (a

III)

HaíC(EnRem)H Y (allí)

en donde EnRm6 = en la que

si n = m = 1 entonces E = S ó S-S y R6 = alquilo C1.2 (de cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo C6-2o, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1.2, ariloxi C6-2o, amino no sustituido o preferiblemente sustituido; F, Cl, Br, I;

sin = ym = 1 entonces R6 = H, alquilo C1.2 (de cadena ramificada o lineal, o cíclica); arilo C6-2, cada uno de los cuales puede estar sustituido con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi Ci.2, ariloxi C6-2, amino no sustituido o preferiblemente sustituido; F, Cl, Br, I;

Hal = F, Cl, Br, I;

Y = -CN; -C()NH2; -C()OCR7 con R7 = como se ha definido para R1 a continuación, excepto H;

produciendo de una manera conocida la sal de fosfonio [(Ar)3P-C(EnR6m)H-Y]+Har en la que las variables tienen el mismo significado que según todo lo anterior ("Precursor Wittig " siguiente) o ()P(R')2-C(EnR6m)H-Y en la que las variables tienen el mismo significado que según todo lo anterior ("Precursor Horner" siguiente). Estas reacciones son generalmente conocidas.

Ruta de Reacción A

(Reactivo de Wittig o Reactivo de Florner mas compuesto de carbonilo a,(3-insaturado que es amino sustituido en posición 4)

Ruta A 1

1. El Precursor de Wittig en el que EnR6m tiene el significado

n = m = 1;E = Só S-S, y R6 tiene el significado según se ha definido anteriormente y, adicionalmente, en el que

Y es -CN o -C()R7 (R7 como se ha definido anteriormente), como se conoce generalmente puede hacerse

reaccionar con una base, tal como alcoholatos, hidruros, carbonatas o compuestos organolíticos

preferiblemente compuestos orgánicos de litio tales como n-butil-litio produciendo el reactivo de Wittig (Illa1);

el Precursor de Horner en el que EnR6m tiene el significado

n = m=1;E = Só S-S, y R® tiene el significado según se ha definido anteriormente y, adicionalmente, en el que

Y es -CN o -C()R7 (R7 según se ha definido anteriormente), como se conoce generalmente puede hacerse

reaccionar con una base, tal como alcoholatos, hidruros, carbonatas o compuestos organolíticos

preferiblemente alcoholatos de metal alcalino (Li, Na, K, Rb, Cs) (muy preferiblemente en presencia de sales de litio, por ejemplo, haluros de litio), tal como alcoholatos de litio, por ejemplo, compuestos etóxido de litio o metóxido de litio que producen el reactivo de Horner (Illa2), que formalmente transporta un carbanión

(P)=CY (Illa)

O

-C'Y

R'-----O /

R'

(IIIa2)

en la que E = S ó S-S, y n y m = 1, (P) es P(Ar)3 (en Illa), R1 según se ha definido anteriormente e Y= -CN, -C()R7 (R7 según se ha definido anteriormente), R6 se define como R1, excepto H. Preferiblemente R® es metilo, etilo, propilo, isopropilo, bencilo o fenilo.

Las reacciones mencionadas anteriormente pueden llevarse a cabo en presencia o en ausencia del compuesto de

carbonilo a,p-insaturado de fórmula (lia) definido a continuación.

2.) El reactivo de Wittig (Illa1) o el Reactivo de Horner (Illa2) se hace reaccionar después, como se conoce generalmente, en un disolvente orgánico, tal como alcoholes (preferiblemente para el Reactivo de Horner), hidrocarburos halogenados o disolventes apróticos polares (preferiblemente para el Reactivo de Wittig) como THF, DMF o NMP por lo general a una temperatura en el intervalo de -15 °C hasta 12 °C, preferiblemente de °C a 7 °C, con el compuesto de carbonilo a,p-insaturado de fórmula (lia )

O

R3'C-----(CR1)=C(R2)-----G lia

en donde

R1, R2 independientemente iguales o diferentes, son H; alquilo C1.2 (de cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo C6. 2 cada uno de los cuales puede estar... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de derivados de piridina sustituidos de fórmula (I)

en donde

R1 y R2 independientemente iguales o diferentes son H, alquilo C1-2 (de cadena lineal o ramificada o cíclica) o arilo C6-2, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C-i-2 o ariloxi C6-2o, amino; F; Cl; Br; I;

R3 = -CN, NO2, alquilo Ci-2o (de cadena lineal o ramificada, o cíclica), arilo C6-2j cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-2 o ariloxi C6-2, amino, F, Cl, Br, I;

R4 = EnRSm en el que

si n = m = 1, entonces E = S, y R6 = alquilo C1.2 (de cadena lineal o ramificada o cíclica); arilo C6-2, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-2 o ariloxi C6-2, amino, F, Cl, Br, I;

si n = y m = 1 entonces R6 = H, alquilo C1.2 (de cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo Ce-2, cada uno de los 15 cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-2 o ariloxi C6-2, amino, F, Cl, Br, I;

E1 = O, N

R5 = H

n = 1 para E1 = O y 2 para E1 = N

que comprende la reacción de un compuesto de carbonilo a,(3-insaturado de fórmula (II)

R3-C()-C(R1) = C(R2)-G (II)

en donde

R1, R2 y R3 tienen el significado anteriormente definido;

G = -NH2 o un grupo saliente

con un reactivo de Florner-Wadsworth-Emmons de fórmula (Illb2)

O ERsm II I " m

R-O-f-C-Y (U|b2) R-

en donde

R = independientemente los mismos o diferentes significa alquilo C1-2, de cadena ramificada o lineal o cíclica, o arilo C6-2;

EnR6m = en el que

Si n = m = 1, entonces E = S, y R6 = alquilo C1.2 (de cadena lineal o ramificada o cíclica); arilo C6-2, cada uno de los cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1.2 o ariloxi C6-2, amino, F, Cl, Br, I;

Si n = y m = 1 entonces R6 = H, alquilo C1.2 (cadena ramificada o lineal o cíclica); arilo C6-2, cada uno de los 35 cuales pueden estar sustituidos con uno o más de los siguientes grupos: F, Cl, Br, I, alcoxi C1-2 o ariloxi C6-2,

amino, F, Cl, Br, I;

Y = -CN; -C()NH2; -C()R7 con R7 = como se ha definido para el R1 anterior, excepto H en presencia de una base y si

i) Y = -CN ó -C()NH2; G = un grupo saliente y la base es un alcoholato, posteriormente catalizado por ácido, con ciclación catalizada porzeolitas o catalizadas por base;

ii) Y = -C()R7, G = un grupo saliente y la base es un alcoholato, con ciclación básica posterior en presencia de amoniaco.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde R1 = R2 = H y R3 = un grupo aceptar de electrones.

3. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 2, en donde R1 = R2 = H y R3 representa un grupo alquilo C1.6, parcial o totalmente fluorado.

4. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 3, en donde R3 = -CF3.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 1 a 4 para la preparación de 4-trifluorometil-2-piridinol

(I)

OH

que comprende:

poner en contacto un 4-amino-1,1,1-trifluoro-but-3-en-2-ona de fórmula

O

CP

nh2

con un fosfonoacetato de trialquilo de fórmula:

R'°

A ii

R'O O O

en el que R es como se ha definido previamente, y R7 representa alquilo C1-2 en presencia de una base.

6. Compuesto de fósforo de fórmula (Illb2)

II \- m R-O-f "C_Y

R1-"

(Hlb2)

en el que

R = igual o diferente e independientemente significa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, fenilo, tolilo o bencilo EnRSm = en el que

n=m=1, E = S y R6 = metilo, etilo, propilo, i-propllo, bencilo o fenilo; Y = -CN; -C()NH2; -C()R7 con R7 = metilo.

7. Compuestos de fórmula IV-1 a IV-4

IV-3 1V-4

en los que las variables tienen los siguientes significados:

EnRSm = en el que

Si n=m=1, entonces E = S y R6 = metilo, etilo, propilo, I-propllo, bencilo o fenilo;

Si n = y m = 1 entonces R6 = H, metilo, etilo, propilo, i-propilo, bencilo o fenilo;

Y = -CN; -C()NH2; -C()R7 con R7 = metilo.

R = igual o diferente e independientemente significa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, fenilo, tolilo o bencilo

R3 = trlfluorometilo, pentafluoroetilo, heptafluoropropilo, heptafluoroisopropilo o pentafluorofenilo

G = -NH2 , -NHR1, -N(R1)2, -OR1, F, Cl, Br o I, en donde R1 es igual o diferente e independientemente significa metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, ter-butilo, ciclohexilo, fenilo, tolilo o bencilo.

8. Compuestos según las reivindicaciones 6 ó 7 como intermedios en la síntesis de derivados de piridina.