Derivados de oxiindol con actividad agonista del receptor de motilina.

Un compuesto de la fórmula (I) siguiente:**Fórmula**

en la que

R1 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno,

alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3- C7;

R2 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C7;

o, como alternativa, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener oxígeno;

R3 y R4 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4; o, como alternativa, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros que puede contener nitrógeno u oxígeno, en el que el anillo de 4 a 6 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 y di(alquil C1-C4)amino;**Fórmula**

A es

en la que p, q y r son de forma independiente 0, 1 o 2;

R8 y R9 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-C6; dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 y di(alquil C1-C4)amino; o R8 y R9 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de C3-C7 miembros; o R8 y R9 pueden unirse de forma independiente a uno o ambos de los grupos R8 y R9 para formar puentes de alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción alquilo de los grupos R8 o R9, en el que el puente contiene de 1 a 5 átomos de carbono; dicho puente está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 de alquilo C1-C4;

W es N-R10, dicho R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

X es alquileno C0-C4 o alquileno C0-C4-K-alquileno C0-C4, en el que K es -O-; dicho alquileno está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4;

Y es hidrógeno o un anillo de 5-10 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4; cuando X es C0, Y no es hidrógeno;

Z es halógeno o alquilo C1-C4;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

n es 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Derivados de oxiindol con actividad agonista del receptor de motilina Campo técnico

La presente invención se refiere a nuevos derivados de oxiindol de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, a procedimientos de preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en el tratamiento de los diversos trastornos que están mediados por el receptor de motilina (GPR38).

Técnica anterior

GPR38 es un receptor acoplado a proteína G de 7 dominios transmembrana con afinidad elevada por el péptido motilina [Feighner y col., Science 1999, 284, 2184], lo que sugiere que la motilina exógena ejerce toda o la mayoría de su actividad a través de este receptor.

La motilina es un péptido de 22 aminoácidos que se encuentra en grandes cantidades en las células de tipo endocrino del tracto gastrointestinal (Gl) y especialmente en las zonas del duodeno-yeyuno. Durante el ayuno, se sabe que el péptido está asociado con el inicio de la actividad del complejo de migración de fase III en el estómago [Boivin y col., Dig. Dis. Sci. 1992, 37, 1562], lo que sugiere un papel en los mecanismos de la actividad procinética. La motilina también se libera del intestino durante la alimentación, la alimentación simulada, la distensión gástrica o por la aplicación oral o intravenosa de nutrientes [Christofides y col., Gut 1979, 20, 102; Bormans y col., Scand. J. Gastroenterol. 1987, 22, 781], lo que sugiere papeles adicionales de este péptido en la modulación de los patrones de motilidad durante la alimentación.

En animales o en el ser humano, desde hace tiempo se sabe que la motilina incrementa la motilidad Gl y estimula el vaciado gástrico y la propulsión intestinal en dirección anal, en condiciones tanto de ayunas como de alimentación. Se piensa que la actividad se debe principalmente a una facilitación de al menos la función excitatoria colinérgica del intestino [Van Assche y col., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267], que quizá también implique la activación del nervio vago [Mathis & Malbert, Am. J. Physiol. 1998, 274, G80], Además, concentraciones más altas de motilina provocan directamente una pequeña contracción muscular [Van Assche y col., Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 267].

El antibiótico eritromicina ha mostrado que simula la actividad Gl de la motilina, además de sus propiedades antibióticas descritas anteriormente [véase Peeters, en Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK y col. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg 1999, pp 39-51]. Más recientemente, se ha demostrado que la eritromicina activa el receptor GPR38, lo que confirma su capacidad para simular la función de la motilina [Carreras y col., Analyt. Biochem. 2002, 300, 146]. Además, la disponibilidad de este agonista no peptídico del receptor de la motilina ha permitido realizar al menos algunos estudios clínicos con el fin de examinar el potencial clínico de los agonistas del receptor de motilina. Estos estudios han demostrado de forma consistente una capacidad para aumentar el vaciado gástrico en varias afecciones asociadas con gastroparesia, tales como dispepsia funcional y gastroparesia diabética. Además, se ha demostrado que la eritromicina aumenta la presión e el esfínter esofágico inferior en el ser humano, que, junto con el incremento del vaciado gástrico, sugiere un papel en el tratamiento del reflujo gastroesofágico (ERGE). Por último, la eritromicina se ha usado para estimular la actividad propulsora intestinal, lo que encuentra utilidad clínica en el tratamiento de la seudoobstrucción y en condiciones con alteración de la motilidad colónica [Peeters, in Problems of the Gastrointestinal Tract in Anaesthesia Ed., Herbert MK y col. Springer-Verlag, Berlín, Heidelberg 1999, pp 39-51].

En consecuencia, cabe esperar que agonistas del receptor GPR38 imiten la actividad de la motilina o de otras sustancias que actúan en este receptor, tal como eritromicina, y encuentran utilidad clínica en el tratamiento de trastornos Gl asociados con hipomotilidad, especialmente los trastornos intestinales funcionales, tales como ERGE, dispepsia funcional (DF) y síndrome del intestino irritable (Sil). Los compuestos también serán útiles para el tratamiento de otras afecciones Gl, en las que la causa se conoce y en las que la motilidad Gl se reduce. Dichas afecciones incluyen estreñimiento, causado por diversas enfermedades tales como las asociadas con neuropatía y/o por la administración de otros fármacos, seudoosbtrucción intestinal, íleo paralítico secundario a cirugía o alguna otra manipulación, estasis gástrica o hipomotilidad causada por diversas enfermedades tales como diabetes y/o por la administración de otros fármacos o en pacientes alimentados por vía enteral. Es interesante el hecho de la capacidad de la motilina o la eritromicina para activar el nervio vago, la asociación de este nervio con cambios en el comportamiento de alimentación [por ejemplo, Furness y col., Auton. Neurosci. 2001, 92, 28] y la localización cromosómica de GPR38 [basado en Ensembl: 13q21.1 (58,46 - 59,46 Mb)] en los marcadores (D13S257- 13q14.11 a D13S258 en 13q21.33) de un locus asociado con la obesidad [Feitosa et al, Am. J. Hum. Genet. 2002, 70, 72] también sugiere que los agonistas activos en el receptor GPR38 además de estimular la motilidad Gl, facilitará los comportamientos de alimentación en al menos los pacientes en los que hay algún grado de supresión del apetito o caquexia. Dicha actividad indica que los agonistas en este receptor encontrarán utilidad clínica en el tratamiento de los síntomas asociados con, por ejemplo, el tratamiento del cáncer o por la presencia del cáncer en sí mismo.

Además de la capacidad de los agonistas del receptor de la motilina para estimular la motilidad Gl, la asociación del polimorfismo génico de la motilina con la enfermedad de Crohn [Annese et al., Dig. Dis. ScL 1998, 43, 715-710] y los cambios en la densidad del receptor de la motilina durante la colitis [Depoortere y col., Neurogastroenterol. Motil.

2001, 13, 55] sugiere una utilidad de los agonistas en el receptor de la motilina para el tratamiento de afecciones intestinales inflamatorias en general.

Por último, GPR38 también se encuentra en regiones fueran del tracto Gl. Estas áreas incluyen la hipófisis, el tejido adiposo, la vejiga urinaria y determinadas zonas del cerebro. Lo primero sugiere la utilidad clínica en la estimulación 5 de la función de la hipófisis, tal como la liberación de secretagogos de la hormona de crecimiento, la presencia en el tejido adiposo de nuevo sugiere un papel en el control del peso corporal y la presencia en la vejiga urinaria sugiere un papel de los agonistas en este receptor en el tratamiento de la incontinencia. La presencia de GPR38 en el cerebro apoya las utilidades en el Gl y la alimentación ya mencionadas pero, además, sugiere una implicación del receptor en un mayor espectro de funciones vagales-hipotalámicas.

10 Los documentos WO9410185, EP838469, W09823629, DE19805822 y US6165985 reivindican derivados de eritromicina dirigidos a GP238 para su uso en trastornos relacionados con la motilidad Gl. Los documentos W09921846, WO0185694, WO0168620, WO0168621 y WO0168622 divulgan una serie de antagonistas de molécula pequeña del receptor GPR38. Los documentos JP07138284 y EP807639 divulgan agonistas peptídicos. Los documentos JP09249620, WO02092592, WO05027637, US2005065156 y Li y col., (2004, Journal of Medicinal 15 Chemistry, 47(7) p1704-1708) divulgan una serie de agonistas de molécula pequeña. Los documentos WO 05012331 y WO 05012332 divulgan compuestos macrocíclicos que son agonistas o antagonistas de los receptores de motilina o de grelina de mamífero. El documento WO 06127252 divulga derivados de eritromicina.

Sumario de la invención

Problema técnico

20 Existe la necesidad de proporcionar nuevos agonistas de motilina que puedan ser buenos fármacos. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer propiedades farmacocinéticas favorables. No deben ser tóxicos. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada. En particular, se ha deseado que los compuestos deben unirse fuertemente al receptor de la motilina y mostrar actividad funcional como agonistas. La presente invención 25 proporciona nuevos compuestos que tienen excelentes actividades agonistas de la motilina.

Solución al problema

Los documentos W008/000729, W007/007018 y W007/012479 divulgan una serie de agonistas de molécula pequeña.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos de las técnicas 30 citadas por la presencia de... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de la fórmula (I) siguiente:

en la que

R1 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-

C7;

R2 se selecciona de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4 y cicloalquilo C3-C7;

o, como alternativa, R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo de 3 a 6 miembros que puede contener oxígeno;

R3 y R4 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-C4;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

R6 y R7 se seleccionan de forma independiente de hidrógeno, alquilo C1-C4 y alcoxi C1-C4 alquilo C1-C4; o, como alternativa, R6 y R7 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4 a 6 miembros que puede contener nitrógeno u oxígeno, en el que el anillo de 4 a 6 miembros está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 sustituyentes seleccionados de forma independiente del grupo que consiste en alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4y di(alquil C1-C4)amino;

A es

-(CH2)p-

-(CH2)r-

en la que p, q y r son de forma independiente 0, 1 o 2;

R8 y R9 son de forma independiente hidrógeno o alquilo C1-C6; dicho alquilo está opcionalmente sustituido con hidroxi, alquilo C1-C4, amino, alquilamino C1-C4 y di(alquil C1-C4)amino; o R8 y R9 pueden estar unidos entre sí para formar un anillo de C3-C7 miembros; o R8 y R9 pueden unirse de forma independiente a uno o ambos de los grupos R8 y R9 para formar puentes de alquileno entre el nitrógeno terminal y la porción alquilo de los grupos R8 o R, en el que el puente contiene de 1 a 5 átomos de carbono; dicho puente está sustituido opcionalmente con de 1 a 4 de alquilo C1-C4;

W es N-R10, dicho R10 es hidrógeno o alquilo C1-C4;

X es alquileno C0-C4 o alquileno C0-C4-K-alquileno C0-C4, en el que K es -O-; dicho alquileno está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C4;

Y es hidrógeno o un anillo de 5-10 miembros; dicho anillo está sustituido opcionalmente con hidroxi, halógeno, haloalquilo C1.C4, alquilo C1.C4 o alcoxi C1.C4; cuando X es C0, Y no es hidrógeno;

Z es halógeno o alquilo Ci.C4;

m es 0, 1, 2, 3 o 4;

n es 0, 1 o 2;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en el que:

R5 es hidrógeno o alquilo C-|.C4;

X es alquileno C0.C4 o alquileno C0-C4-K-alquileno C0.C4, en el que K es -O-; dicho alquileno está sustituido opcionalmente con alquilo C-|.C4;

m es 0, 1 o 2; y

n es 0 o 1.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, que se selecciona de:

(R) -N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)piperidin-3-carboxamida;

(S) -N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)piperidin-2-carboxamida;

(S)-2-amino-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3,3-

dimetilbutanamida;

(S)-2-(1-aminociclobutil)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-

il)acetamida;

(S)-1-(aminometil)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-

il)ciclopropanocarboxamida;

(S)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)azetidin-3-carboxamida;

(S)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)piperidin-4-carboxamida;

(S)-2-(1-aminociclopentil)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-

il)acetamida;

(S)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-metil-3-

(metilamino)butanamida;

(S)-3-(ciclopentilamino)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-

il)propanamida;

(S)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-((2-

metoxietil)(metil)amino)propanamida;

(S)-N-(1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-2-(pirrolidin-1-il)acetamida;

(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-1-metilpiperidin-3-

carboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-3-(4-clorofenoxi)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-3-

(metilamino)ciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenil)propan-2-il)-3-

(metilamino)ciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-3-ciclohexil-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)-3-

(metilamino)ciclopentanecarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-3-(naftalen-1-il)-1-oxopropan-2-il)-3-

(metilamino)ciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-3-(2-clorofenoxi)-1-(4-(3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)p¡perid¡n-1-¡l)-1-oxopropan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-¡l)-1-oxo-3-o-tolilpropan-2-il)-3-

(metilaminojciclopentanoecarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-¡l)-3-(4-fluorofenil)-1-oxopropan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1 -il)piper¡din-1-il)-3-(3-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-3-(3-clorofenoxi)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 -oxopropan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1S, 3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1 -il)piperidin-1-il)-1 -oxo-3-fenilpropan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanoecarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)piper¡din-1-il)-3-(3-metoxifenil)-1-oxopropan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-il)-3-(2-fluorofenil)-1-oxopropan-2-¡l)3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)piper¡d¡n-1-il)-4-met¡l-1-oxopentan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanoecarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndolin-1 -il)p¡peridin-1 -il)-3-(1 -H-indol-3-il)-1 -oxopropan-2- il)-3-(metilamino)c¡clopentanocarboxam¡da;

(1S,3R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-il)piper¡din-1-il)-1-oxo-3-(3-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l)propan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-3-(4-(trifluorometil)fenil)propan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-3-(4-metoxifenil)-1 -oxopropan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-M)p¡perid¡n-1-¡l)-1-oxo-3-fenoxipropan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanoecarboxamida;

(1S,3R)-N-((S)-3-(2-clorofenoxi)-1-(4-(3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)p¡per¡d¡n-1-¡l)-1-oxopropan-2-¡l)-3-

(metilaminojciclopentanocarboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-4-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndolin-1-M)p¡perid¡n-1-M)-4-oxo-1 -fenilbutan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanoecarboxamida;

(R) -N-((S)-1 -(4-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 -oxo-4-fenilbutan-2-il)piperidin-3- carboxamida;

(1 S,3R)-N-((S)-1 -(4-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1 -il)p¡peridin-1 -il)-1 -oxo-4-fenilbutan-2-il)-3- (metilaminojciclopentanocarboxamida;

(S) -N-(1 -(4-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxo¡ndolin-1-M)piper¡d¡n-1 -il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-metil-3- (met¡lamino)butanam¡da;

(S)-N-((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1 -il)piperidin-1 -il)-1 -oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(metilamino)pirrolidin-1 - carboxamida;

1 -((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-3-((S)-pirrolidin-2-ilmetil)urea;

1 -((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-3-((R)-piperidin-3-il)urea;

3-((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-1 -metil-1 -((S)-pirrolidin-2- ¡lmetil)urea;

1 -((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindol¡n-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-3-((R)-pirrolidin-2-metil)urea;

1 -((S)-1 -(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-M)p¡perid¡n-1 -il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-3-((R)-pirrolidin-3-metil)urea;

1-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndol¡n-1-il)p¡peridin-1-¡l)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-¡l)-3-((R)-p¡rrol¡d¡n-3-met¡l)urea;

(R) -N-((S)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxo¡ndolin-1-¡l)piper¡d¡n-1-¡l)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-met¡lp¡per azin-1- carboxamida;

(S) -1-(1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindol¡n-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(4-et¡lp¡per¡d¡n-4-il)urea;

(S)-1-(1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(4-metilp¡per¡d¡n-4-il)urea;

1-((S)-1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-((S)-pirrol¡d¡n-3-metil)urea;

1-((S)-1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-((S)-p¡per¡d¡n-2-¡lmetil)urea;

1-((S)-1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡peridin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-((R)-p¡per¡d¡n-3-met¡l)urea;

(S)-1-(2-amino-2-met¡lpropil)-3-(1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxo¡ndol¡n-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-¡l)urea;

(S)-3-(ciclopropil(met¡l)amino)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxo¡ndolin-1-il)piperid¡n-1-il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-

¡l)p¡rrolidin-1-carboxamida;

(S)-1-(1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡per¡din-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(2-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)et¡l)urea;

(S)-1-(1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)p¡per¡din-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(2-(d¡met¡lam¡no)et¡l)urea;

(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-¡l)p¡peridin-1-¡l)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(d¡met¡lam¡no)p¡rrol¡din- 1-carboxamida;

1-((S)-1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)piper¡din-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(((S)-1-met¡lp¡rrol¡d¡n-2-

¡l)metil)urea;

(S)-1-(1-(4-(3,3-dimet¡l-2-oxoindolin-1-il)piper¡d¡n-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3-(1,4-dimetilp¡per¡d¡n-4-

¡l)urea;

(S)-N-((S)-1-(4-(5-fluoro-3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-4-fenilbutan-2-il)-3- (metilam¡no)pirrol¡d¡rM-carboxamida;

1-((S)-1-(4-(5-fluoro-3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-il)p¡per¡din-1-il)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-il)-3-((S)-p¡rrolidin-2-il-

metil)urea;

(S)-1-(1-(4-(5-fluoro-3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-il)p¡per¡din-1-¡l)-1-oxo-4-fen¡lbutan-2-¡l)-3-(4-met¡lp¡peridin-4-

il)urea;

(S)-N-(1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxo¡ndol¡n-1-¡l)p¡peridin-1-¡l)-1-oxo-3-(2-(trifluoromet¡l)fenil)propan-2-¡l)p¡peridin-4-

carboxamida;

(S)-N-(3-(2-clorofen¡l)-1-(4-(3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndolin-1-¡l)piper¡d¡n-1-il)-1-oxopropan-2-¡l)p¡peridin-4-

carboxamida;

(S)-N-(3-(4-clorofenil)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)piperidin-4-

carboxamida;

(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)piperidin-3-carboxamida;

(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-3-(2-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il)piperidin-3-

carboxamida;

(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il)piperidin-3-

carboxamida;

(R)-N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxo-3-(2-(trifluorometil)fenil)propan-2-

il)piperidin-3-carboxamida;

(R)-N-((S)-3-(2-clorofenil)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)piperidin-3-

carboxamida;

(R) -N-((S)-3-(4-clorofenil)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-1-oxopropan-2-il)piperidin-3- carboxamida;

(S) -N-((S)-1-(4-(3,3-dimetil-2-oxoindolin-1-il)piperidin-1-il)-3-(3-fluorofenil)-1-oxopropan-2-il)-3- (metilamino)pirrolidin-l-carboxamida;

(S)-N-((S)-1-(4-(3,3-d¡met¡l-2-oxo¡ndol¡n-1-il)p¡per¡d¡n-1-¡l)-1-oxo-3-(2-(tr¡fluoromet¡l)fenil)propan-2-¡l)-3-

(metilam¡no)pirrol¡d¡n-1-carboxam¡da;

(S)-N-((S)-3-(2-clorofen¡l)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxo¡ndolin-1-¡l)piperid¡n-1-il)-1-oxopropan-2-il)-3- (metilamino)p¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da; y

5 (S)-N-((S)-3-(4-clorofen¡l)-1-(4-(3,3-d¡metil-2-oxoindolin-1-¡l)p¡peridin-1-il)-1-oxopropan-2-¡l)-3-

(metilamino)p¡rrol¡d¡n-1-carboxam¡da; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 4, que comprende además otro agente

10 farmacológicamente activo.

6. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en el tratamiento de la afección o trastornos seleccionados de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del intestino irritable, estreñimiento, seudo- obstrucción intestinal íleo paralítico secundario a cirugía u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o

15 hipomotilidad causada por diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes con

alimentación enteral, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo, e incontinencia.

7. Un uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de

20 la afección o trastornos seleccionados de reflujo gastroesofágico, dispepsia funcional, síndrome del Intestino

irritable, estreñimiento, seudo-obstrucción intestinal íleo paralítico secundario a cirugía u otra manipulación, emesis, estasis gástrica o hipomotilidad causada por diabetes y/o por la administración de otros fármacos, o en pacientes con alimentación enteral, enfermedad de Crohn, colitis, caquexia asociada con cáncer y/o el tratamiento del mismo, caquexia relacionada con el apetito/metabolismo, e incontinencia.