Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina.

Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

**Fórmula**

en la que:

A es un enlace simple o doble;

B es un enlace simple o doble;

R1 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, a condición de que R1 es hidroxilo solamente cuando A es un enlace simple, y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace simple;

R2 y R6 son independientemente alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C8, o cicloalquilo C3-C8;

R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroxiimino, o alcoxiimino;

R4 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi C1-C8, benzoiloxi, di-alquil C1-C8amino benzoiloxi, (alcoxi C1-C8)p, C1-C8 alquiltio, C1-C8 alquiltioalcoxi o oleandrosiloxi;

R9 y R10 son independientemente grupos dirradicales seleccionados entre un enlace, O, NR11, -NR11C(≥O)-, - NR11C(≥S)-, -NR11C(≥O)O-, -ONR11C(≥O)-, -ONR11C(≥O)O-, -ONR11C(≥O)NR11-, -OC(≥O)O-, -N(R11)C(≥O)N(R11)-, - N(R11)C(≥S)N(R11)-, -N(R11)S(O)2N(R11)-, -N(R11)S(O)2-, -N(R11)S(O)N(R11)-, -N(R11)S(O)-, -C(≥NR11)-, -C(≥O)-, - C(≥O)N(R11)-, y -C(≥S)N(R11) -;

R11 es H o R2;

L es un enlazador dirradical seleccionado entre un enlace, alquileno C1-C20, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C20, cicloalquileno C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno, o cualquier combinación de los mismos, que pueden contener opcionalmente un átomo de N, O, S, P, o Si; y

en la que dicho enlazador puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ciano, nitro, hidroxi, halógeno, O, N, S, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, oxo, oximino, y alcoxiimino;

m y n son independientemente 0, 1, ó 2; y

p es 1-3; en la que R9 y R10 pueden estar conectados a cualquiera de dos átomos del enlazador L.

Derivados de dímeros de avermectina y de milbemicina CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona nuevos derivados antiparasitarios de las familias de avermectina y milbemicina en la que dos moléculas de avermectina o milbemicina están unidas por un enlazador químico. Los compuestos resultantes se pueden usar en formulaciones veterinarias orales, parentales o tópicas para el

tratamiento, control y prevención de las infecciones/infestaciones de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos, tales como caballos, vacas, ovejas, cerdos, perros, gatos y seres humanos, así como aves y peces.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los animales y los seres humanos sufren de infecciones endoparasitarias incluyendo, por ejemplo, la helmintiasis que es causada más frecuentemente por un grupo de gusanos parásitos descritos como nematodos o gusanos redondos. Estos parásitos causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado, así como las aves de corral. Los parásitos que se producen en el tracto gastrointestinal de animales y seres humanos incluyen los de los géneros Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Tuchinella, Capillaria, Toxocara,

Toxascaus, Trichuris, Enterobius, Haemonchus, Ostergagia, Trichostrongylus, Oesophagostomum, Cooperia, Bunostomum, Strongylus, Cyathostomum y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos tales como Dirofileria, Onchocerca, Dictyocaulus.

Se pueden usar compuestos macrólidos antihelmínticos para el tratamiento de infecciones e infestaciones de endoparásitos y ectoparásitos en mamíferos y aves. Los compuestos que pertenecen a esta clase incluyen la serie de avermectina y milbemicina de los macrólidos. Estos compuestos son agentes antiparasitarios muy potentes que son eficaces contra una amplia gama de parásitos internos y externos. Las avermectinas y milbemicinas comparten el mismo anillo de lactona macrocíclico de 16 miembros; sin embargo, las milbemicinas no poseen el sustituyente disacárido en la posición 13 del anillo de lactona. Además de tratar insectos parásitos, garrapatas y ácaros, las avermectinas y milbemicinas se utilizan para tratar infecciones de endoparásitos en animales de sangre caliente.

Las avermectinas se pueden aislar del caldo de fermentación de una cepa productora de avermectina de Streptomyces avermitilis y derivados de los mismos. La producción, aislamiento y determinación estructural de las avermectinas se documentan en Albers-Schonberg, et. a, J. Am. Chem.Soc. 1981, 103, 4216-4221 y las referencias 35 citadas en el mismo. La descripción de las características morfológicas del cultivo se describe en la Patente US No.

4.310.519.

Los ocho avermectinas de origen natural diferentes tienen las siguientes estructuras:

en las que A en la posición 22, 23 indica un enlace simple o un doble enlace; R1 es hidrógeno o hidroxilo; R2 es isopropilo o sec-butilo; y R3 es hidroxi o metoxi. La diferenciación convencional de los congéneres de origen natural se indica de la siguiente manera:

congénere (A) R1 R2 R3

A1a doble enlace -H sec-butilo -OCH3 A1b doble enlace -H iso-propilo -OCH3 A2a enlace simple -OH sec-butilo -OCH3 A2b enlace simple -OH iso-propilo -OCH3 B1a doble enlace -H sec-butilo -OH B1b doble enlace -H iso-propilo -OH B2a enlace simple -OH sec-butilo -OH B2b enlace simple -OH iso-propilo -OH

El aislamiento de las avermectinas en general proporciona una mezcla de los componentes "a" y "b" en una proporción de 4:1, respectivamente. La separación de los componentes "a" y "b" se puede lograr a través de técnicas cromatográficas estándar, sin embargo, esto raramente se hace en la práctica ya que las diferencias mínimas en los sustituyentes de R2 de estos derivados confieren poco efecto sobre la reactividad química o la actividad biológica de los compuestos. Así, la presencia de la mezcla se indica por referencia a los congéneres como A1, A2, B1, B2, omitiendo la designación de "a" y "b".

Las milbemicinas son los derivados de aglicona de las avermectinas, tales como las descritas, por ejemplo, en las patentes US nº 4.144.352; 4.791.134; y 6.653.342. Entre los antihelmínticos particularmente importantes de esta familia se incluyen moxidectina, tal como se describe, por ejemplo, en las patentes US nº 7.348.417; y

4.916.154.

La serie de compuestos de avermectina y milbemicina o bien son productos naturales o son derivados semisintéticos. Las avermectinas de productos naturales se describen en la patente de Estados Unidos Nº 4.310.519, y los compuestos de 22, 23-dihidro avermectina se describen en la patente de Estados Unidos No.

4.199.569.

La síntesis de avermectinas se ha documentado (J. Am. Chem. Soc. 1989, 111, 2967; J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 2776) y la investigación sobre desconjugación y epimerización de los derivados de avermectina también se ha descrito en Hanessian, et al (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 7063) y Fraser-Reid, et al (J. Am. Chem. Soc. 1987, 109, 933) . Para una discusión general de las avermectinas, que incluye una discusión de sus usos en humanos y animales, véase "Ivermectin and Abamectin, " WC Campbell, ed., Springer-Verlag, Nueva York (1989) . Las milbemicinas de origen natural se describen en Aoki et al., patente de Estados Unidos 3.950.360, así como en las diversas referencias citadas en "The Merck Index" 12ª ed., S. Budavari, Ed., Merck & Co., Inc. Whitehouse Station, Nueva Jersey (1996) .

Los ejemplos de avermectinas incluyen abamectina, dimadectina, doramectina, emamectina, eprinomectina, ivermectina, latidectina, lepimectina y selamectina. Los ejemplos de milbemicinas incluyen milbemectina, milbemicina D, moxidectina y nemadectina. También se incluyen los 5-oxo y 5-oxima derivados de dichas avermectinas y milbemicinas, respectivamente.

Los compuestos de lactonas macrocíclicas son conocidos en la técnica y pueden fácilmente obtenerse comercialmente o por medio de técnicas de síntesis conocidas en la técnica. Se hace referencia a literatura técnica y comercial ampliamente disponibles. Para avermectinas, tales como ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por MH Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981) , "Avermectins structure determination", J. Am. Chem. Soc., 103, 4216-4221. Para la doramectina, puede consultarse "veterinar y Parasitology", vol. 49, No. 1, julio de 1993, 5 a 15. Para milbemicinas, se puede hacer referencia, entre otros, a HG Davies et al., 1986, "Avermectins and Milbemycins", Nat. Prod. Rep., 3, 87-121, H. Mrozik et al., 1983, Synthesis of Milbemicyns from Avermectins, Tetrahedron Lett., 24, 5333-5.336, patente de Estados Unidos Nº 4.134.973 y EP 0 677 054.

Las avermectinas y milbemicinas demuestran una actividad antiparasitaria potente a la vez que son relativamente no tóxicos para la mayoría de las especies de mamíferos. Como resultado, la familia de las avermectinas/milbemicinas ha sido el foco de extensos estudios de modificación química, que se describen, por ejemplo, en las patentes US 4.199.569; 4.310.519; 4.423.209; 4.427.663; 4.457.920, 4.806.527; 4.831.016; 4.855.317; 4.859.657; 4.871.719; 4.873.224; 4.874.749; 4.895.837; 4.906.619, 4.920.148; 4.963.582; 4.973.711; 4.978.677; 5.015.630, 5.023.241, 5.030.622; 5.055.454; 5.055.596; 5.057.499; 5.077.308; 5.162.363; 5.169.839; 5.208.222; 5.244.879; 5.262.400; 5.830.875; y 7.250.402. Las modificaciones químicas también se han inducido a través de la adición al caldo de fermentación de ácidos, que se incorporan posteriormente en la posición C-25 de las avermectinas (EP 0 214 731, y Arch. Biochem. Biophys 1989, 269, 544-547) . JP10017568 describe especies diméricas obtenidas por reacción de dos moléculas de 5-oxomilbemicina con hidrazina para proporcionar un puente de azina en el grupo 5-cetona. Estos dímeros tienen actividad parasiticida.

A pesar de los excelentes progresos en la investigación antiparasitaria, las preocupaciones siguen siendo referentes a los informes cada vez más frecuentes de la resistencia entre los parásitos veterinarios (Parasitology

2005, 131, S179-190) . Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad continua de nuevos endectocidas y tratamientos antihelmínticos en la medicina veterinaria. Es un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos y formulaciones endectocidas y antihelmínticos, así como procedimientos de tratamiento usando dichos compuestos. Lo que la invención realiza tal como se describe en este documento es sorprendente, inesperado y no evidente.

Todos los documentos citados o mencionados en el presente documento ("documentos... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:

en la que: A es un enlace simple o doble; B es un enlace simple o doble; R1 y R5 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, oxo, oximino o alcoxiimino, a condición de que R1 es hidroxilo solamente cuando A es un enlace simple, y que R5 es hidroxilo solamente cuando B es un enlace simple; R2 y R6 son independientemente alquilo C1-C8 lineal o ramificado, alquenilo C2-C8, o cicloalquilo C3-C8; R3 y R7 son independientemente hidroxilo, metoxi, oxo, hidroxiimino, o alcoxiimino; R4 y R8 son independientemente hidrógeno, hidroxilo, alcanoiloxi C1-C8, benzoiloxi, di-alquil C1-C8amino benzoiloxi, (alcoxi C1-C8) p, C1-C8 alquiltio, C1-C8 alquiltioalcoxi o oleandrosiloxi; R9 y R10 son independientemente grupos dirradicales seleccionados entre un enlace, O, NR11, -NR11C (=O) -, NR11C (=S) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, -OC (=O) O-, -N (R11) C (=O) N (R11) -, N (R11) C (=S) N (R11) -, -N (R11) S (O) 2N (R11) -, -N (R11) S (O) 2-, -N (R11) S (O) N (R11) -, -N (R11) S (O) -, -C (=NR11) -, -C (=O) -, C (=O) N (R11) -, y -C (=S) N (R11) -; R11 es Ho R2; L es un enlazador dirradical seleccionado entre un enlace, alquileno C1-C20, alquenileno C2-C20, alquinileno C2-C20, cicloalquileno C3-C8, arileno, ariloxi arileno, heteroarileno, o cualquier combinación de los mismos, que pueden contener opcionalmente un átomo de N, O, S, P, o Si; y en la que dicho enlazador puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre ciano, nitro, hidroxi, halógeno, O, N, S, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, alcoxi C1-C6, tioalquilo C1-C6, oxo, oximino, y alcoxiimino; m y n son independientemente 0, 1, ó 2; y p es 1-3; en la que R9 y R10 pueden estar conectados a cualquiera de dos átomos del enlazador L.

2. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: A y B son ambos dobles enlaces; y n y m son 2.

3. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: A y B son ambos enlaces simples; y n y m son 2.

4. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R3 y R7 son independientemente hidroxilo o metoxi; y R2 y R6 son independientemente sec-butilo o iso-propilo.

5. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que R1 y R5 son independientemente hidrógeno o hidroxilo.

6. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que L es alquileno C1-C20 o arileno; y R9 y R10 son independientemente O, NR11, -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, OC (=O) O-, -N (R11) C (=O) N (R11) -o -N (R11) S (O) 2-, -N (R11) S (O) N (R11) -.

7. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que:

R1 y R5 son independientmente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, iso-propilo o ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente nitrógeno u oxígeno; y L es alquileno C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 ó 2;

8. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: R1 y R5 son independientmente hidrógeno o hidroxilo; R2 y R6 son independientemente sec-butilo, iso-propilo o ciclohexilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, -OC (=O) O-, -N (R11) C (=O) N (R11) -o -N (R11) S (O) 2-, -N (R11) S (O) N (R11) -; y L es alquileno C2-C20 o arileno; y m y n son independientemente 0 ó 2.

9. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: A es un doble enlace; B es un doble enlace; R1 y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo o metoxi; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente oxígeno o NR11; y L es alquileno C2-C10 o arileno.

10. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: A es un doble enlace; B es un doble enlace; R1 y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, -N (R11) C (=O) N (R11) -o -N (R11) S (O) 2-; y L es alquileno C2-C10 o arileno.

11. Compuesto, según la reivindicación 1, en el que: A es un enlace simple; B es un enlace simple; R1 y R5 son hidrógeno; R2 y R6 son independientemente iso-propilo o sec-butilo; R3 y R7 son hidroxilo, metoxi o hidroxiimino; R4 y R8 son hidrógeno; R9 y R10 son independientemente -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, -N (R11) C (=O) N (R11) -o -N (R11) S (O) 2-; y L es alquileno C2-C10 o arileno.

12. Compuesto, según la reivindicación 10 u 11, en el que: R3 y R7 son hidroxilo; R9 y R10 son independientemente -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; y L es alquileno C2-C10.

13. Compuesto, según la reivindicación 10 u 11, en el que: R3 y R7 son hidroxilo; R9 y R10 son independientemente -NR11C (=O) -, -NR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; y L es fenileno.

14. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que: R9 y R10 son independientemente -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y m y n son 2.

15. Compuesto, según la reivindicación 12, en el que: R9 y R10 son independientemente -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y m y n son 0.

16. Compuesto, según la reivindicación 13, en el que: R9 y R10 son independientemente -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y m y n son 2.

17. Compuesto, según la reivindicación 13, en el que: R9 y R10 son independientemente -ONR11C (=O) -, -ONR11C (=O) O-, -ONR11C (=O) NR11-, o -N (R11) C (=O) N (R11) -; R11 es hidrógeno o alquilo C1-C8; y m y n son 0.

18. Composición para utilizar en el tratamiento o la prevención de una infección parasitaria en un animal que comprende al menos un compuesto, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un portador farmacéuticamente aceptable.

19. Composición para combatir plagas en plantas o material de propagación vegetal que comprende al menos un compuesto, según la reivindicación 1, o una sal agrícolamente aceptable del mismo, y un portador agrícolamente aceptable.

20. Compuesto, según la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizar en el tratamiento o la prevención de una infección o infestación parasitaria en un animal.

21. Procedimiento para combatir o controlar plagas en plantas en crecimiento, material de propagación vegetal, material que contiene madera o material derivado de la madera, que comprende poner en contacto las plagas, plantas, material de propagación vegetal, o el suelo o el agua en el que las plantas están creciendo, o el material que contiene madera o material derivado de la madera, con una cantidad plaguicidamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) , o una sal agrícolamente aceptable del mismo.