Formulaciones de derivados de ácido nodulispórico de acción tópica localizada para combatir parásitos.

Formulación de aplicación tópica localizada ("spot-on") para utilizar en el tratamiento o profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos,

peces o aves que comprende (1) una cantidad eficaz de al menos un derivado de ácido nodulispórico de la fórmula (I) **Fórmula**

en el que Rx se selecciona del grupo que consiste en:

H, CH3, CH2CH3, C(CH3)3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH(CO2CH3)CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH(OCH2CH3)2, CH2CH2OCH2CH2OH, CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH, (CH2)3OH, (CH2)4OH, (CH2)SOH, CH(CH2OH)CH2CH3, NHC(CH3)3, CH2CN, (CH2)6OH, CH2CH(OH)CH3, CH(CH2OH)CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH2, CH(CH3)(CH2OH)2, CH2CH2NHCH2CH2OH, CH(CH2OH)(CH2)3CH3, CH(CH2OCH3)CH3, (CH2)2SH, (CH2)4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S(O)CH3, CH(CH(CH3)2)CH2OH, (CH2)3NH2, (CH2)3N(CH2CH3)2, (CH2)3N(CH3)2, OCH2CH3, CH2CH(OH)CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC(O)CH3, C(CH3)2CH2OH, c-C3H5, cC6H11, (CH2)3OCH2CH3, CH2CH≥CH2, C(CH2CH3)(CH2OH)2, CH2C≡CH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2)3O(CH2)11CH3, CH2CH2N(CH3)2, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH(CH3)CO2CH3, C(CH3)2CH2C(O)CH3, CH(CO2CH2CH3)2, CH2CH3, CH(CH2CH2CH3)CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C(CH3)2CH2C≡CH, (CH2)4CH3, CH(CH2CH2CH3)2, (CH2)SCH3,CH2CH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CO2CH3, OCH2CO2H, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH(CH3)2)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)CH2OH, CH(CH3)2, (CH2)CH(CH3)2, 30 CH(CH3)CH2CH3, CH2CH(CH3)OH, (CH2)3CH3, (CH2)2OCH2CH3, 1-adamantilo, (CH2)8CH3, CH(CH3)CH(CH3)2, (CH2)3NHCH3, (CH2)2N(CH2CH3)2, **Fórmula**

DESCRIPCIÓN

Formulaciones de derivados de ácido nodulispórico de acción tópica localizada para combatir parásitos

CAMPO DE LA INVENCIÓN 5

Esta invención se refiere a, entre otras cosas, formulaciones de acción tópica localizada (â??spot-onâ??) , para combatir parásitos en aves y mamíferos. En particular, esta invención proporciona formulaciones precisas que comprenden una composición que comprende al menos un derivado de ácido nodulispórico y un vehículo portador líquido farmacéutica o veterinariamente aceptable. Esta invención también proporciona un método mejorado para la 10 erradicación, el control, y la prevención de la infestación de parásitos en aves y mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los animales, tales como los mamíferos y las aves, son a menudo susceptibles a infestaciones de parásitos. 15 Estos parásitos pueden ser ectoparásitos, tales como insectos, y endoparásitos, tales como filarias y gusanos.

Los animales domesticados, tales como gatos y perros, a menudo están infestados con uno o más de los siguientes ectoparásitos:

- pulgas de perros y gatos (Ctenocephalides felis, Ctenocephalides sp. y similares.) , 20

- garrapatas (Rhipicephalus sp., Ixodes sp., Dermacentor sp., Amblyomma sp. y similares) , y - ácaros (Demodex sp., Sarcoptes sp., Otodectes sp. y similares) , - piojos (Trichodectes sp., Cheyletiella sp., Lignonathus sp., y similares) , y - moscas (Hematobia sp., Musca sp., Stomoxys sp., Dermatobia sp., Coclyomia sp., y similares) .

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Las pulgas son un problema particular porque no sólo afectan negativamente a la salud del animal o el ser humano, sino que también causa un gran estrés psicológico. Además, las pulgas son también vectores de agentes patógenos en animales, tales como la tenia de perro (Dipylidium caninum) , y los seres humanos.

Del mismo modo, las garrapatas también son dañinas para la salud física y psicológica del animal o ser 30 humano. Sin embargo, el problema más grave asociado con las garrapatas es que son el vector de agentes patógenos, agentes que causan enfermedades en los seres humanos y animales. Las principales enfermedades que son causadas por las garrapatas incluyen borreliosis (enfermedad de Lyme causada por Borrelia burgdorferi) , babesiosis (o piroplasmosis causada por Babesia sp.) y la rickettsiosis (también conocida como fiebre maculosa de las montañas rocosas) . Las garrapatas también liberan toxinas que causan inflamación o parálisis en el huésped. 35 Ocasionalmente, estas toxinas son fatales para el huésped, tal como en el caso de la garrapata de parálisis australiana, Ixodes holocyclus.

Además, los ácaros y los piojos son particularmente difíciles de combatir, ya que hay muy pocas sustancias activas que actúan sobre estos parásitos y necesitan un tratamiento frecuente. 40

Del mismo modo, los animales de granja también son susceptibles a las infestaciones de parásitos. Por ejemplo, el ganado se ven afectado por un gran número de parásitos. Del mismo modo, las plagas de artrópodos, tales como pulgas, piojos y garrapatas, infestan las aves de corral. Un parásito, que es muy frecuente entre los animales de granja, es una garrapata del género Boophilus, especialmente las de la especie microplus (garrapata 45 del ganado vacuno) , decoloratus y anulatus. Las garrapatas, tales como Boophilus microplus, son particularmente difíciles de controlar debido a que viven en los pastos donde los animales de granja pastan. Otros parásitos importantes del ganado vacuno y ovino son las siguientes, en orden decreciente de importancia:

- miasis, tales como Dermatobia hominis (conocida como Berne en Brasil) y Hominivorax Cochlyomia (botella verde) ; myiasis de ovejas, tales como Lucilia sericata, Lucilia cuprina (conocida como brote de mosca azul en Australia, 50 Nueva Zelanda y Sudáfrica) . Éstas son moscas cuyas larvas constituyen el parásito del animal;

- moscas particulares, a saber aquellas cuyo adulto constituye el parásito, tales como Haematobia irritans (mosca de los cuernos) ;

- piojos, tales como Linognathus vitulorum, etc; y - ácaros, tales como Sarcoptes scabiei y Psoroptes ovis. 55

La lista anterior no es exhaustiva y otros ectoparásitos son bien conocidos en la técnica por ser dañinos para los animales y los seres humanos. Éstos incluyen, por ejemplo, la migración de las larvas de dípteros.

Los animales y seres humanos también sufren de infecciones endoparasitarias incluyendo, por ejemplo, la helmintiasis, que es más frecuentemente causada por un grupo de gusanos parasitarios descritos como nemátodos 60 o gusanos redondos. Estos parásitos causan graves pérdidas económicas en cerdos, ovejas, caballos y ganado vacuno, y también afectan a otros animales domésticos, tales como perros, gatos y aves de corral. Otros parásitos que se producen en el tracto gastrointestinal de los animales y los seres humanos incluyen Ancylostoma, Anecator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Toxocara, Toxascaris, Trichiris, Enterobius y parásitos que se encuentran en la sangre u otros tejidos y órganos, tales como gusanos filariales y las fases extraintestinales de 65 Strogyloides, Toxocara y Trichinella.

Existen muchos insecticidas en la técnica para el tratamiento de parásitos. Estos insecticidas varían en su eficacia para un parásito en particular, así como su coste. Sin embargo, los resultados de estos insecticidas no siempre son satisfactorios debido a, por ejemplo, el desarrollo de resistencia por el parásito al agente terapéutico, como es el caso, por ejemplo, con carbamatos, compuestos organofosforados y piretroides. Además, no existe 5 actualmente ningún método verdaderamente eficaz para controlar el conjunto de parásitos indicados anteriormente. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica para el tratamiento y protección de los animales, por ejemplo, mamíferos, peces y aves, con una formulación antiparasitaria más eficaz para una amplia gama de parásitos. Además, existe una necesidad en la técnica para una formulación antiparasitaria que sea fácil de usar sobre cualquier tipo de animal doméstico, independientemente de su tamaño y la naturaleza de su recubrimiento o pelaje y 10 que no tenga que ser esparcida sobre todo el cuerpo del mamífero, pez o ave. Además, la formulación debe ser eficaz durante un largo periodo de tiempo reduciendo así el número de veces que se tiene que aplicar.

En la técnica se conocen compuestos que presentan un grado de actividad contra una amplia gama ectoparásitos. Los arilpirazoles como una clase son conocidos en la técnica y se describen, por ejemplo, en las 15 solicitudes en trámite USSN 07/719, 942; 08/933, 016; 09/174, 598; 08/863, 182; y 08/863, 692, así como en la patente de EE.UU. Nº 5576429; la patente de EE.UU. Nº 5122530, EP-A-295217, EP-A-352944 y EP 295177. Se hace referencia a, por ejemplo, la patente de EE.UU. Nº 5567429, patente de EE.UU. Nº 5122530, EP 295117, y EP 846686 A1 (o Banks GB 9.625.045, presentada el 30 de noviembre de 1996 que también se cree que es equivalente al documento USSN 309.229, presentado el 17 de noviembre de 1997) . Esta clase de insecticidas es conocida por 20 poseer una excelente actividad contra insectos, tales como las garrapatas y las pulgas. El fipronil es un 1-N-aril pirazol que es particularmente eficaz contra las pulgas y garrapatas.

Otros compuestos parasiticidas que se conocen en la técnica por ser eficaces son los que poseen un anillo de lactona macrocíclica. Estos compuestos son particularmente eficaces contra ectoparásitos, incluyendo piojos, 25 moscas azules, moscas, mosquitos, ácaros, larvas de dípteros en migración, y garrapatas, así como endoparásitos, tales como nemátodos y gusanos redondos. Los compuestos de este grupo incluyen avermectinas, milbemicinas y derivados de estos compuestos, por ejemplo, ivermectina o de emamectina. Tales sustancias se describen, por ejemplo, en las patentes de Estados Unidos 3950360; 4199569; 4879749; y 5268710.

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Estos compuestos son bien conocidos por experto en la materia y se obtienen fácilmente ya sea comercialmente o por medio de técnicas conocidas en el sector. Se hace referencia a la literatura técnica y comercial ampliamente disponibles. Para avermectinas, ivermectina y abamectina, se puede hacer referencia, por ejemplo, al trabajo "Ivermectin and Abamectin", 1989, por MH Fischer y H. Mrozik, William C. Campbell, publicado por Springer Verlag., o Albers-Schonberg et al. (1981) , "Avermectins Structure Determination", J. Am. Chem. Soc. , 35 103, 4216-4221. Para doramectina, se puede consultar en particular "Veterinar y Parasitology", vol. 49, No. 1, julio 1993, 5-15. Para milbemicinas,... [Seguir leyendo]

1. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar en el tratamiento o profilaxis de infestaciones de parásitos en mamíferos, peces o aves que comprende (1) una cantidad eficaz de al menos un derivado de ácido nodulispórico de la fórmula (I) 5

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en el que Rx se selecciona del grupo que consiste en:

H, CH3, CH2CH3, C (CH3) 3, CH2CH2CH3, CH2CH2OH, CH (CO2CH3) CH2OH, CH2CO2CH3, CH2CH (OCH2CH3) 2, 20 CH2CH2OCH2CH2OH, CH (CH3) (CH2) 3C (CH3) 2OH, (CH2) 3OH, (CH2) 4OH, (CH2) SOH, CH (CH2OH) CH2CH3, NHC (CH3) 3, CH2CN, (CH2) 6OH, CH2CH (OH) CH3, CH (CH2OH) CH2CH2CH3, CH2CH2SCH3, CH2CH2SCH2CH3, CH2CONH2, CH (CH3) (CH2OH) 2, CH2CH2NHCH2CH2OH, CH (CH2OH) (CH2) 3CH3, CH (CH2OCH3) CH3, (CH2) 2SH, (CH2) 4NH2, CH2CH2SO2CH3, CH2CH2S (O) CH3, CH (CH (CH3) 2) CH2OH, (CH2) 3NH2, (CH2) 3N (CH2CH3) 2, (CH2) 3N (CH3) 2, OCH2CH3, CH2CH (OH) CH2OH, OCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2NHC (O) CH3, C (CH3) 2CH2OH, c-C3H5, 25 cC6H11, (CH2) 3OCH2CH3, CH2CH=CH2, C (CH2CH3) (CH2OH) 2, CH2Câ¡CH, CH2CO2CH2CH3, CH2CH2F, (CH2) 3O (CH2) 11CH3, CH2CH2N (CH3) 2, CH2CH2OCH2CH2NH2, CH2CF3, NHCH2CO2CH2CH3, CH (CH3) CO2CH3, C (CH3) 2CH2C (O) CH3, CH (CO2CH2CH3) 2, CH2CH3, CH (CH2CH2CH3) CO2CH3, CH2CH2CH2OCH3, C (CH3) 2CH2Câ¡CH, (CH2) 4CH3, CH (CH2CH2CH3) 2, (CH2) SCH3, CH2CH2CO2H, CH (CH (CH3) 2) CO2CH3, OCH2CO2H, CH (CH (CH3) 2) CH2OH, CH (CH (CH3) 2) CH2OH, CH (CH3) CH2OH, CH (CH3) CH2OH, CH (CH3) 2, (CH2) CH (CH3) 2, 30 CH (CH3) CH2CH3, CH2CH (CH3) OH, (CH2) 3CH3, (CH2) 2OCH2CH3, 1-adamantilo, (CH2) 8CH3, CH (CH3) CH (CH3) 2, (CH2) 3NHCH3, (CH2) 2N (CH2CH3) 2,

** (Ver fórmula) **

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(2) un vehículo portador líquido farmacéutica o veterinariamente aceptable que comprende un disolvente y opcionalmente un codisolvente, en el que el disolvente se selecciona del grupo que consiste en butil diglicol, dipropilenglicol n-butil éter, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol monometil éter, dipropilenglicol monometl éter, polioxietilenglicoles líquidos, propilenglicol, dietilenglicol monoetil éter, etilenglicol, y una mezcla de al menos dos de estos disolventes y el codisolvente se selecciona del grupo que consiste en etanol absoluto, isopropanol o metanol; y 5

(3) opcionalmente, un inhibidor de la cristalización seleccionado del grupo que consiste en un tensoactivo aniónico, un tensoactivo catiónico, un tensoactivo no iónico, una sal de amina, un tensoactivo anfótero, polivinilpirrolidona, polivinil alcoholes, copolímeros de acetato de vinilo y vinilpirrolidona, polietilenglicoles, bencil alcohol, manitol, glicerol, sorbitol, ésteres de sorbitán polioxietilenados; lecitina, carboximetilcelulosa de sodio, y derivados acrílicos, o una mezcla de estos inhibidores de cristalización. 10

2. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 1, en la que Rx es C (CH3) 3.

3. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 1, en la que el vehículo portador líquido comprende una microemulsión. 15

4. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 1, en la que el vehículo portador líquido comprende además un excipiente.

5. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 4, en la que el excipiente es 20 triglicéridos de caprílico/cáprico C8-C10, ácido oleico o propilenglicol.

6. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 5, en la que la formulación de aplicación tópica localizada comprende además un antioxidante.

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7. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 6, en la que el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio.

8. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 7, en la que el compuesto de 30 fórmula (I) es t-butil nodulisporamida, el medio portador comprende dietilenglicol monoetil éter y triglicéridos de caprílico/cáprico C8-C10, y el antioxidante es hidroxitolueno butilado.

9. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 1, en la que la combinación comprende de aproximadamente 0, 001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso del mamífero o ave de un 35 compuesto de fórmula (I) .

10. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 2, en la que la combinación comprende de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso del mamífero o ave de un compuesto de fórmula (I) . 40

11. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 1, que comprende un inhibidor de la cristalización y comprende además un antioxidante.

12. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 11, en la que de 45 aproximadamente 0, 005 a aproximadamente 1% (p/v) de antioxidante está presente y el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio.

13. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 12, en la que el inhibidor de la 50 cristalización está presente en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 20% p/v.

14. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 13, en la que - el tensoactivo aniónico es estearatos alcalinos, abietato de sodio; sulfatos de alquilo; dodecilbencenosulfonato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio; y ácidos grasos; 55

- el tensoactivo catiónico es sales de amonio cuaternario solubles en agua de fórmula N+R'R"R"â?R""Y-, en la que los radicales R son independientemente radicales de hidrocarburo, opcionalmente hidroxilados, e Y- es un anión de un ácido fuerte;

- la sal de amina es una sal de amina N+R'R"R"', en la que los radicales R son independientemente radicales de hidrocarburo opcionalmente hidroxilados; 60

- el tensoactivo no iónico es ésteres de sorbitán opcionalmente polioxietilenados, alquil éteres polioxietilenados; estearato de polietilenglicol, derivados polioxietilenados de aceite de ricino, ésteres de poliglicerol, alcoholes grasos polioxietilenados, ácidos grasos polioxietilenados, copolímeros de óxido de etileno y de óxido de propileno; y

- el tensoactivo anfótero es compuestos de betaína sustituidos con lauril.

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15. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 13, en la que el inhibidor de la cristalización es un sistema de inhibidores de cristalización que comprende un agente polimérico formador de película y un tensoactivo.

16. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 15, en la que el agente polimérico formador de película es polivinilpirrolidona, alcoholes de polivinilo, o un copolímero de acetato de vinilo y de 5 polivinilpirrolidona, y el tensoactivo es un tensoactivo no iónico.

17. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 16, en la que el sistema de inhibidores de cristalización es una mezcla de polivinilpirrolidona y monooleato de polioxietileno (20) sorbitán.

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18. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) , según la reivindicación 12, en la que el compuesto de fórmula (I) es t-butil nodulisporamida, el vehículo portador líquido es dietilenglicol monoetil éter, el inhibidor de la cristalización es pirrolidona y el antioxidante es hidroxitolueno butilado.

19. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que el 15 parásito es un ectoparásito.

20. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que el parásito es un endoparásito.

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21. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que el mamífero es un gato, perro, caballo, ganado bovino u oveja.

22. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 21, en la que el parásito es una pulga o garrapata. 25

23. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que el mamífero es un humano.

24. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 19, en la que los 30 ectoparásitos son ácaros, garrapatas, mosquitos, moscas o una combinación de los anteriores.

25. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que la administración es bimensual.

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26. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que la administración es trimestral.

27. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que la administración es mensual. 40

28. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, que es adecuada para la aplicación cutánea localizada a un mamífero con absorción y una concentración en plasma resultante del compuesto o compuestos de fórmula (I) , en la que el vehículo portador líquido comprende dietilenglicol monoetil éter, y al menos un antioxidante. 45

29. Formulación de aplicación tópica localizada (â??spot-onâ??) para utilizar, según la reivindicación 1, en la que el mamífero es un gato o perro y en la que dicha formulación es adecuada para la aplicación cutánea localizada al gato o perro, entre los hombros, en una frecuencia no superior a mensualmente, en la que la formulación contiene un disolvente orgánico, un antioxidante y/o un inhibidor de la cristalización, en la que: 50

el disolvente orgánico comprende dietilglicol monoetil éter; dicho disolvente opcionalmente complementado por triglicérido de caprílico/cáprico C8-C10, ácido oleico o propilenglicol;

el antioxidante se selecciona del grupo que consiste en hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido ascórbico, metabisulfito de sodio, galato de propilo y tiosulfato de sodio; y el inhibidor de la cristalización se selecciona del grupo que consiste en polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de 55 vinilo y vinilpirrolidona, ésteres de sorbitán polioxietilenados y mezclas de los mismos;

mediante lo cual existe una liberación prolongada de fórmula (I) en o sobre el cuerpo del gato o perro.