Derivados de diarilpiridazinonas, su preparación y su aplicación en terapia humana.

Compuestos de fórmula general I:**Fórmula**

en la que

R1 y R2 representan simultáneamente o de manera independiente uno o varios grupos seleccionados de entre:

halógeno tal como F, Br, Cl, alquilo lineal o ramificado de C1-C4, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de C1-C4, nitrilo o arilsulfonamido cuyo arilo está opcionalmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4, así como los diferentes enantiómeros y sus mezclas en cualquier proporción, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

Derivados de diarilpiridazinonas, su preparación y su aplicación en terapia humana.

La presente invención se refiere a derivados de diarilpiridazinona, a su preparación y a sus aplicaciones en terapia humana, como bloqueadores de los canales potásicos Kv y de manera más particular los canales Kv1.5; Kv4.3, y Kv11.1.

Los canales potásicos representan la familia más grande de los canales Iónicos en el genoma humano con aproximadamente 80 genes (Tamargo et al, Cardiovasc. Res. 2004, 62:9-33). Estos canales potásicos se pueden subdividir en tres subfamilias: los canales activados por el potencial o voltaje (canales Kv) y el calcio (canales Pea), los canales de rectificación entrante (K¡r) y canales potásicos de 2 poros (K2p). La subfamilia de los canales activados por el potencial es la más representada en el organismo humano con una distribución casi ubiquitaria en las células excitables (células cardíacas, neuronas, células musculares estriadas o lisas) y las células no excitables como las células pancreáticas, prostéticas, y paratlroides etc. (Para revisión, Gutman G et al, Pharmacol. Rev. 2005, 57:473- 508).

La función principal de los canales potásicos Ky en las células excitables es el control del potencial de membrana de reposo y de la duración del potencial de acción (Nerbonne y Kass, Physiol Rev. 2005; 85: 1205-1253). A este respecto, varios canales Kv intervienen en este control tanto a nivel de las aurículas como de los ventrículos cardiacos. Los canales Kv4.3 asociados a las subunidades KChIP 2 forman la corriente Ito, que interviene en la fase de repolarización temprana del potencial de acción (PA), los canales KVLQT1/MlnK y hERG que intervienen en la fase tardía de repolarlzaclón del PA (generando respectivamente las corrientes ks y kr). Los canales mencionados anteriormente están distribuidos de manera uniforme entre las aurículas y ventrículos cardíacos. Sin embargo, otros dos tipos de canales potásicos muestran una distribución únicamente en las aurículas. Los canales potásicos que dependen del potencial (Kyi 5) responsables de la corriente kur yr los canales de rectificación entrante activados por la acetilcolina (K¡r3.i y K¡r3.4 responsable de la corriente k-Ach).

En numerosas patologías se observan modificaciones de la actividad eléctrica membranaria, en particular las patologías cardíacas de trastornos del ritmo. Entre estos últimos, la flbrllaclón atrlal (FA) es un trastorno grave del ritmo que corresponde a una actividad completamente desincronizada de miocitos atriales que da por resultado una actividad eléctrica ininterrumpida, rápida e Irregular. La FA es Inducida por la aparición de circuitos eléctricos de reentrada en el tejido atrial (Miyasaka Y et al, Clrculation 2006, 114:119-125). Actualmente no existe ningún tratamiento antiarrítmico especifico del nivel atrlal para reducir la Incidencia de la FA, lo cual constituye por lo tanto una necesidad médica importante (Page et Roden, Nat. Rev. Drug Discov. 2005, 4:899-910).

La presencia de una multitud de circuitos de micro-re-entrada activados simultáneamente explica el carácter anárquico de la actividad eléctrica observada, tanto por vía endocavitaria como en el ECG. Este trastorno rítmico se desarrolla en general en un miocardio atrlal patológico en el plano electrofisiológico, cuyos periodos refractarios son demasiados cortos y muy desiguales entre ellos, y por lo tanto muy vulnerables al mínimo extrasístole. Estas anomalías se inscriben en el marco de un fenómeno de remodelado miocàrdico, después de una sobrecarga de presión o de un estiramiento que provoca alteraciones morfológicas (hipertrofia, dilatación, fibrosis), así como modificaciones en la regulación de las corrientes iónicas transmembranas, que modifica las características electroflslológlcas de los miocitos atriales. Dado que cada acceso de FA mantiene, o aun agrava este proceso de remodelado mecánico y electrofisiológico, se entiende entonces que la FA tenga un alto potencial de recidiva y que su evolución natural sea hacia la cronicidad. Por el contrario, recientemente se han Identificado unas FA de tipo focal, que se originan en un punto preciso que casi siempre se observa que es una extensión del miocardio atrlal en las venas pulmonares. Estos casos bastante raros de FA adoptan un carácter bastante monomórflco, en cualquier caso comparable a las extrasístoles atriales que ¡nielan en acceso o constatadas de manera Intermitente entre las crisis. En todos los casos, la pérdida de la sístole atrlal tiene como consecuencia una caída del gasto cardíaco que varía entre 20 y 30% y tanto más importante por cuanto que éste disminuye en el estado basai. Paralelamente, la existencia de una estasis sanguínea en las cavidades atriales, en particular en algunos canales sin salida tal como las aurículas, da cuenta del riesgo tromboembolítlco. Sin embargo, el riesgo de embolia solo se ve influenciado parcialmente por la sola presencia de FA, estando la estasis atrial relacionada también con el aumento de las presiones ¡ntracavltarlas (disfunción ventricular Izquierda sistòlica o diastólica, valvulopatia o prótesis valvular).

Por lo tanto, la remodelación eléctrica constituye por lo tanto el sustrato principal de la génesis de la FA, es el resultado de una disminución de la actividad de los canales cálcicos de tipo L, dejando que los canales potásicos Kv1.5 ejerzan plenamente su papel repolarlzador a través de la corriente potásica ultra rápida (Bhakta y Miller, Expert Opln. Ther. Targets 2007, 11:1161-1178). La consecuencia es una reducción dramática del período refractarlo, lo cual constituye el factor que inicia las micro-reentradas. Sabiendo que los canales potásicos Kv1.5 no se expresan de manera funcional a nivel ventricular, un bloqueador de estos canales constituirá por lo tanto un antiarrltmlco selectivo del nivel atrlal sin afectar a la electroflslologla ventricular. Su efecto farmacológico se traduce por un alargamiento del periodo refractario y por lo tanto una menor incidencia de los circuitos de micro-reentrada. Un cierto número de datos experimentales obtenidos con unos productos de referencia confirman el interés del bloqueo de Kv1.5 como diana terapéutica (Gógelein et al, Naunyn Schmiedeberg's Arch. Pharmacol 2004, 370:183-192, Regan

et al, J Pharmacol Exp Ther 2008, 324:322-330).

Los cambios rápidos del potencial de membrana son bien conocidos en las células excitables, pero se observan variaciones lentas del potencial en todas las células y se asocian al control del ciclo celular. El ciclo celular es un parámetro clave en el comportamiento celular que debe ser regulado y coordinado para el desarrollo, la regeneración tisular y la proliferación celular (Pardo, Physiology, 2004; 19:285-292; Blackistion et al, Cell Cylce, 2009 ;8-21:3527-3536). De manera general, el bloqueo de los canales potásicos conduce a una disminución de la proliferación en modelos fisiológicos (como en los linfocitos) y patológicos (cáncer). El papel de los canales potásicos en la regulación del ciclo celular se ha demostrado en numeroso tipos celulares, ya sea fisiológicos o patológicos (líneas o tumores cancerosos) que proceden de melanoma humano, el cáncer de pulmón, linfoma, mesotelioma, hepatocarcinoma, linfocitos y monocitos (para revisión Pardo et al, J. Membr. Biol. 2005; 205:115-124).

Como se ha utilizado anteriormente, el término "Kv" indica la familia de los canales potásicos dependientes del potencial y comprende diferentes subfamilias (Kv1., Kv2., KV3. etc.) entre las cuales se encuentran los canales Kv1.1, Kv1.2, Kv1.3, etc.

Un bloqueador de canal Kv" indica una molécula que reduce o bloquea el flujo de los iones K* a través del canal.

Se observará que el documento WO 2006/136304 da a conocer unas piridazinonas que tienen una actividad de bloqueador de los canales potásicos Kv, y más particularmente unos canales potásicos de tipo Kv1.5, pero estos compuestos difieren por lo menos por dos características estructurales con respecto a los de la presente invención.

Por otra parte, el documento WO 84/41511 da a conocer unas piridazinonas que presentan una actividad inhibidora de la ciclooxigenasa-2, útil para el tratamiento de las enfermedades inflamatorias. En particular, el compuesto presenta un grupo fenilo sustituido por un grupo So2Me. Como se usa en la presente memoria, el término "sales" designa las sales inorgánicas de adición de ácidos y de bases de los compuestos de la presente invención. Preferentemente, las sales son farmacéuticamente aceptables, es decir, que no son tóxicas para el paciente al que se administran. El término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a unas entidades moleculares y a unas composiciones que no provocan... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de fórmula general I:

en la que

Ri y R2 representan simultáneamente o de manera independiente uno o varios grupos seleccionados de entre: halógeno tal como F, Br, Cl, alquilo lineal o ramificado de C1-C4, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de C1-C4, nitrilo o arilsulfonamido cuyo arllo está opclonalmente sustituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de C1-C4,

así como los diferentes enantlómeros y sus mezclas en cualquier proporción, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

2. Compuestos de fórmula general I según la reivindicación 1, caracterizados por que

R1 representa un grupo hidroxi, metoxi o ciano;

R2 representa vahos grupos seleccionados de entre: halógeno tal como F, Br, Cl, alquilo lineal o ramificado de C1-C4, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de C1-C4, nitrilo;

así como los diferentes enantiómeros y sus mezclas en cualquier proporción, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

3. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 o 2, caracterizados por que

R1 representa un grupo hidroxi;

R2 representa varios grupos seleccionados de entre: halógeno, tal como F, Cl, alquilo lineal o ramificado de C1-C4, hidroxi, alcoxi lineal o ramificado de C1-C4, nitrilo;

así como los diferentes enantiómeros y sus mezclas en cualquier proporción, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

4. Compuestos de fórmula I según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que:

R1

Ri representa un grupo hidroxi situado en posición para (posición 4) en el fenilo al que sustituye;

R2 representa varios grupos seleccionados de entre: Cl, metilo, hidroxi, metoxi, nitrilo;

así como los diferentes enantiómeros y sus mezclas en cualquier proporción, y sus sales farmacéuticamente aceptables.

5. Compuestos según una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados por que se seleccionan de entre:

1. 4,5-B¡s-(4-hidrox¡-fen¡l)-2-(1-fen¡l-et¡l)-2H-p¡r¡dazin-3-ona,

2. 4,5-B¡s-(4-hidrox¡-fen¡l)-2-((S)-1-fen¡l-et¡l)-2H-p¡r¡dazin-3-ona,

3. 4,5-B¡s-(4-hidrox¡-fen¡l)-2-((R)-1-fen¡l-et¡l)-2H-p¡r¡dazin-3-ona,

4. 2,2'-(6-oxo-1-(1-fen¡let¡l)-1,6-d¡hidrop¡r¡daz¡na-4,5-d¡¡l)d¡benzon¡tr¡lo,

5. 3,3'-(6-oxo-1-(1-fen¡let¡l)-1,6-d¡hidrop¡r¡daz¡na-4,5-d¡¡l)d¡benzon¡tr¡lo,

6. 4,5-B¡s-(4-metoxi-fen¡l)-2-(1-fen¡l-et¡l)-2H-p¡ridaz¡n-3-ona,

7. N,N'-(3,3'-(6-oxo-1-(1-fen¡let¡l)-1,6-d¡h¡drop¡ridaz¡na-4,5-d¡¡l)b¡s(3,1-fen¡leno))b¡s(4-met¡lbencenosulfonamida),

8. 3-(5-(4-metox¡fen¡l)-6-oxo-1-(1-fen¡let¡l)-1,6-d¡h¡drop¡r¡dazin-4-¡l)benzon¡tr¡lo

9. 2-[5-(4-Metox¡-fen¡l)-6-oxo-1-(1-fen¡l-et¡l)-1,6-d¡hidrop¡r¡daz¡n-4-¡l]-benzon¡tr¡lo

10. N-{3-[5-(3,4-D¡met¡l-fen¡l)-6-oxo-1-(1-fen¡l-et¡l)-1,6-dih¡dro-p¡r¡daz¡n-4-¡l]-fen¡l}-4-met¡l-bencenosulfonam¡da 11.4,5-B¡s-(3,4-dicloro-fen¡l)-2-(1-fen¡l-et¡l)-2H-p¡ridaz¡n-3-ona

6. Procedimiento de preparación de los compuestos químicos de fórmula general I según una de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que se condensa una dibromo o dicloro piridazinona de fórmula general II para la cual X representa ya sea un átomo de cloro o un átomo de bromo,

- cuando A representa un átomo de halógeno tal como un átomo de cloro o un átomo de bromo, se utiliza una base tal como CS2CO3 en un solvente tal como la dimetilformamida;

- cuando A representa OH, se utilizan unas condiciones de acoplamiento de Mitsunobu tales que en presencia de dietilazodicarboxilato de etilo y de trifenüfosfina en un solvente tal como el THF el intermediario IV obtenido

X

con un derivado de fórmula general III,

para la cual:

)V

se acopla entonces (etapa 1) con un derivado del boro V

para el cual R1 es tal como se ha definido en la fórmula general I y U representa

B(OH)2 0

en una mezcla de solventes tal como tolueno/etanol o agua/acetonltrllo o dloxano/agua en presencia de una base tal como el carbonato de sodio o de potasio y de un catalizador tal como el tetrakls(tr¡fenllfosf¡na)palad¡o o PdCl2/2PPh3;

y por que se obtiene mayorltarlamente la formación del compuesto VI y minoritariamente la formación del compuesto

Vil;

siendo entonces el Intermediarlo VI puesto en reacción (etapa 2):

- ya sea con el derivado del boro V en las condiciones de acoplamiento descritas anteriormente para conducir a la formación del compuesto Vil

Vil

R1=R2

- ya sea con el derivado del boro VIII

Vtt!

U

para el cual R2 es como tal como se ha definido en la fórmula general I y U es tal como se ha definido anteriormente en las condiciones de acoplamiento previamente descritas para la etapa 1 para conducir a la formación del compuesto IX.

R1 diferente de R2

7. Compuestos de fórmula general I tales como los definidos según una de las reivindicaciones 1 a 5, para su utilización como medicamento.

8. Compuestos según la reivindicación 7 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de la flbrllaclón atrlal, de los trastornos del ritmo cardiaco de las aurículas o de los ventrículos, y de las patologías en las que el ciclo celular y/o la proliferación celular y/o la regeneración están alteradas, tales como el cáncer o la Inflamación crónica.

9. Composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en asociación con por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.