Derivados de arilamida sustituido con triazol y su utilización como antagonistas del receptor purinérgico P2x3 y/o P2x2/3.

Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-[1,

2,3] triazol-1-il-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3]triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il) bifenil-3-carboxílico, ((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((S) -2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico, ((R) -2-metoxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, y ((S)-2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.

Derivados de arilamida sustituido con triazol y su utilización como antagonistas del receptor purinérgico P2x3 y/o P2x2/3

Esta invención pertenece a los compuestos útiles para el tratamiento de enfermedades asociadas con los receptores purinérgicos P2X, y más particularmente a los antagonistas de P2X3 y/o P2X2/3 para su uso en el tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos genitourinarios, relacionados con el dolor, inflamatorios, gastrointestinales y respiratorios.

La vejiga urinaria es responsable de dos importantes funciones fisiológicas: almacenamiento de la orina y vaciado de la orina. Este proceso implica dos pasos principales: (1) la vejiga se llena progresivamente hasta que la tensión en sus paredes se eleva por encima de un nivel umbral; y (2) un reflejo nervioso, llamado el reflejo de micción, que vacía la vejiga o, si esto no funciona, por lo menos hace un deseo consciente de orinar. Aunque el reflejo de micción es un reflejo de la médula espinal autonómica, también puede ser inhibida o mediada por los centros en la corteza cerebral o del cerebro.

Las purinas, actuando a través de purinorreceptores extracelulares, están implicadas por tener una gran variedad de funciones fisiológicas y patológicas (véase, Bumstock (1993) Drug Dev. Res. 28:195-206). El ATP, y en menor medida, la adenosina, pueden estimular las terminaciones nerviosas sensoriales que resulta en dolor intenso y un aumento pronunciado en la descarga del nervio sensorial. Los receptores de ATP se han clasificado en dos familias principales, los purinorreceptores P2Y y P2X, en base a la estructura molecular, mecanismos de transducción y caracterización farmacológica. Los purinorreceptores P2Y son receptores acoplados a proteínas G, mientras que los purinorreceptores P2X son una familia de canales catiónicos regulados por ATP. Los receptores purinérgicos, en particular, los receptores P2X, son conocidos por formar homomultímeros o heteromultímeros. Hasta la fecha, se han clonado, los cDNA de varios subtipos de receptores P2X incluyendo: seis receptores homoméricos, P2X-i; P2X2; P2X3; P2X4; P2X5; y P2X7; y tres receptores heteroméricos P2X2/3, P2X4/6, y P2X-i/5 (véase, por ejemplo, Chen et al (1995) Nature 377:428-431; Lewis et al (1995) Nature 377:432-435; y Bumstock (1997) Neuropharmacol. 36:1127- 1139). La estructura cromosómica y el mapeo genómico de la subunidad del receptor de P2X3 de ratón también se ha descrito (Souslova et al. (1997) Gene 195:101-111). In vitro, la co-expresión de las subunidades de los receptores P2X2 y P2X3 es necesaria para producir corrientes reguladas por ATP con las propiedades observadas en algunas neuronas sensoriales (Lewis et al. (1995) Nature 377:432-435).

Las subunidades del receptor P2X se encuentran en los aferentes en roedores y el urotelio de la vejiga humana. Existen datos que sugieren que el ATP puede liberarse de las células endoteliales / epiteliales de la vejiga urinaria o de otros órganos huecos como resultado de la distensión (Bumstock (1999) J. Anatomy 194:335-342; y Ferguson et al. (1997) J. Physiol. 505:503-511). El ATP liberado de esta manera podría tener un papel en la transmisión de información a las neuronas sensoriales de los componentes subepiteliales, por ejemplo, la lámina propria suburotelial (Namasivayam et al. (1999) BJU Intl. 84:854-860). Los receptores P2X se han estudiado en una serie de neuronas, incluyendo neuronas sensoriales, simpáticas, parasimpáticas, mesentéricas, y centrales (Zhong et al. (1998) Br. J. Pharmacol. 125:771-781). Estos estudios indican que los receptores purinérgicos desempeñan un papel en la neurotransmisión aferente desde la vejiga, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles en el tratamiento de trastornos de la vejiga y otras enfermedades o condiciones genitourinarias.

Evidencias recientes también sugieren un papel de la ATP endógena y de los receptores purinérgicos en las respuestas nociceptivas en ratones (Tsuda et al. (1999) Br. J. Pharmacol. 128:1497-1504). La activación inducida por ATP de los receptores P2X en terminales nerviosas ganglionares de la raíz dorsal en la médula espinal se ha demostrado que estimula la liberación de glutamato, un neurotransmisor clave implicado en la señalización nociceptiva (Gu y MacDermott, Nature 389:749-753 (1997)). Los receptores P2X3 se han identificado en las neuronas nociceptivas en la pulpa dental (Cook et al., Nature 387:505-508 (1997)). El ATP liberado de las células dañadas puede así conducir al dolor mediante la activación de los receptores que contienen P2X3 y/o P2X2/3 en las terminaciones nerviosas sensoriales nociceptivas. Esto es coherente con la inducción de dolor por el ATP aplicado por vía intradérmica en el modelo humano de la base de ampolla (Bleehen, Br. J. Pharmacol 62:573-577 (1978)). Los antagonistas de P2X han demostrado ser analgésicos en modelos animales (Driessen y Starke, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350:618-625 (1994)). Esta evidencia sugiere que P2X2 y P2X3 están implicados en la nocicepción, y que los moduladores de los receptores P2X son potencialmente útiles como analgésicos.

Otros investigadores han demostrado que los receptores P2X3 se expresan en el colon humano, y se expresan en niveles más altos en el colon inflamado que en colon normal (Yiangou et al, Neuro-gastroenterol Mot (2001) 13:365- 69). Otros investigadores han implicado el receptor de P2X3 en la detección de la distensión o presión intraluminal en el intestino, y el inicio de las contracciones reflejas (Bian et al., J Physiol (2003) 551.1:309-22), y lo han relacionado con la colitis (Wynn et al, Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2004) 287:G647 -57).

Brouns et al. (Am J Respir Cell Mol Biol. (2000) 23:52-61) encontraron que los receptores de P2X3 se expresan en los órganos neuroepiteliales pulmonares (NEB), que implican el receptor en la transmisión del dolor en el pulmón.

Más recientemente, otros han implicado a los receptores P2X2 y P2X3 en la detección de la pÜ2 en NEB pulmonares (Rong et al., J. Neurosci (2003) 23 (36): 11315-21). W02007/020194 proporciona compuestos que son moduladotes de P2X3 útiles para el tratamiento de dolor y trastornos genitourinarios, gastrointestinales, y respiratorios.

En consecuencia, existe una necesidad de compuestos que actúan como moduladores de los receptores P2X, incluyendo antagonistas de receptores P2X3 y P2X2/3, así como la necesidad de métodos de tratamiento de enfermedades, condiciones y trastornos mediados por receptores P2X3 y/o P2X2/3- La presente invención satisface estas necesidades, así como otras.

La invención proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

(2-metoxi-1-metil- etil)-amida del ácido 4'-metil-5-[1,2,3]triazol-1-il-bifenil-3-carboxílico,

(2-metox¡-1-met¡l-et¡l) -amida del ácido 4'-metil-5- (5-metil- [1,2,3] triazol-1-il) bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-et¡l)-amida del ácido 4'-metil-5- (5-metil- [1,2,3] triazol-1-il) bifenil-3-carboxílico, ((S)-2-hidroxi-1-met¡l-et¡l)-amida del ácido 5-(5-¡sopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-metox¡-1-met¡l-et¡l) -amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-¡sopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico,

(2-hidroxi-1 -metil-etiI) -amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, ((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico, ((R)-2-metoxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, (2-h¡droxi-1 -metíl-etíl) -amida del ácido 2'-fluoro 5-(5-isopropil-[1,2,3]-1-il triazol)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico, y ((S)-2-hidrox¡-1-met¡letil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.

Para los compuestos de referencia de fórmula I:

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde:

R1 es triazolilo opcionalmente sustituido;

R2 es fenilo opcionalmente sustituido, piridinilo opcionalmente sustituido, pirimidinilo opcionalmente

sustituido, piridazinilo opcionalmente sustituido o tiofenilo opcionalmente sustituido;

R3 es hidrógeno; alquilo Ci_6; heteroalquilo Ci_6; o ciano;

R4 es hidrógeno; alquilo Ci_6; o heteroalquilo Ci_6;

o R3 y R4 junto con el átomo al que están unidos pueden formar un anillo carbocíclico C3-6;

R5 es alquilo Ci.6; heteroalquilo Ci.6; haloalquilo Ci.6; N- alquilamino Ci-6; N, N-di-(alquil Ci.6)amino;

cicloalquilo C3-7; arilo; heteroarilo; heterociclilo; cicloalquilo C3-7-alquilo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto seleccionado de entre el grupo que consiste en:

(2-metox¡-1-metil-et¡l)-am¡da del ácido 4'-metil-5-[1,2,3] triazol-1-¡l-b¡fenil-3-carboxíl¡co,

(2-metox¡-1-metil-et¡l)-am¡da del ácido 4'-met¡l-5-(5-metil-[1,2,3]tr¡azol-1-il)-bifenil-3-carboxíl¡co, ((R)-2-metox¡-1-metil-et¡l)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il) bifenil-3-carboxflico, ((S)-2-hldroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carbox[lico, (2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-¡sopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carbox[lico, ((R)-2-metoxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carbox[lico, (2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 5-(5-isopropil-[1,2,3] triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxíl¡co,

((S) -2-hidroxi-1-metil-etil)-amida del ácido 4'-metil-5-(5-metil-[1,2,3] triazol-1-il)-bifenil-3-carboxílico,

((R) -2-metoxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxíl¡co, (2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-b¡fenil-3-carboxílico, y ((S)-2-hidroxi-1-metiletil)-amida del ácido 2'-fluoro-5-(5-isopropil-[1,2,3]-triazol-1-il)-4'-metil-bifenil-3-carboxílico.

2. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una condición inflamatoria y/ o autoinmune.

3. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un estado de dolor seleccionado de entre dolor inflamatorio, dolor quirúrgico, dolor visceral, dolor dental, dolor premenstrual, dolor central, dolor debido a quemaduras, migraña o dolores de cabeza en racimo, lesión nerviosa, neuritis, neuralgias, intoxicaciones, lesiones isquémicas, cistitis intersticial, dolor por cáncer, infección viral, parasitaria o bacteriana, lesiones post-traumáticas, o dolor asociado con el síndrome del intestino irritable, o un trastorno respiratorio seleccionado de trastorno pulmonar obstructivo crónico (EPOC), asma o broncoespasmo.