Derivados de amido-tropano.

Un compuesto de la fórmula general I**Fórmula**

en donde,

R1,

R2 y R3, son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, o S-alquilo inferior;

o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y / o isómeros ópticos del mismo; el término "inferior" indica un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

Derivados de amido-tropano

La presente invención, se refiere a un compuesto de la fórmula general I

en donde,

R1, R2 y R3, son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, cicloalquilo, alquilo inferior sustituido por halógeno, o S-alquilo inferior;

o a una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptables, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y / o isómeros ópticos de ésta.

Adicionalmente, además, la presente invención, se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de la fórmula I, y a su utilización, en el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos.

En el documento WO 2005/037783 se describen compuestos muy similares, pero los compuestos presentes difieren en la estructura básica de tropano y en la unión directa del grupo amida al sistema de anillo puenteado. En "Current Topics in medicinal chemistry", vol. 10, n° 2, pp. 170-186, 2010, se describen inhibidores del GlyT-1 en un artículo de revisión, pero no se describen compuestos con un sistema de anillo de tropano.

Se ha encontrado, de una forma sorprendente, el hecho de que, los compuestos de la fórmula general I, son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1), y que éstos tienen una buena selectividad a los inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2).

La esquizofrenia, es una devastadora y progresiva enfermedad neurológica, caracterizada por síntomas episódicos positivos, tales como las delusiones, las alucinaciones, trastornos del pensamiento y psicosis, y síntomas negativos persistentes, tales como el efecto de abatimiento, el déficit de atención y la retirada o abandono social, y los deterioros cognitivos (Lewis DA y Lieberman JA, Neuron, 2000, 28:325-33). Durante décadas, la investigación, se ha centralizado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica", la cual ha conducido a intervenciones terapéuticas que involucran el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg RJ y Aubrey KR., Exp. Opin. Ther. Targets, 2001, 5(4): 507-518; Nakazato A y Okuyama S, et al., 2000, Exp. Opin. Ther. Patents, 10 (1): 75-98). Este método farmacológico de enfocar la cuestión, está dirigido, de escasa forma, a los síntomas cognitivos y negativos, los cuales son los mejores predictores del desenlace o desarrollo funcional (Sharma T., Br. J. Psychiatry, 1999, 174(supl. 28): 44-51).

Un modelo complementario de la esquizofrenia, es el que se propuso a mediados de los años 1960, basado en la acción psicotomimética, provocada por el bloqueo del sistema de glutamato, mediante compuestos tales como la fenciclidina (PCP), y agentes relacionados (cetamina), los cuales son antagonistas no competitivos de receptores NMDA. De una forma interesante, en voluntarios sanos, la acción psicotomimética inducida por PCP, incorpora síntomas positivos y negativos, así como disfunción cognitiva, pareciéndose así, de este modo, de una forma muy cercana, a la esquizofrenia, en pacientes. (Javitt DC et al., 1999, Biol. Psychiatry, 45: 668-679 y referencias aquí citadas). Adicionalmente, además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1, exhiben anormalidades similares a aquéllas observadas en modelos farmacéuticamente inducidos de la esquizofrenia, que soportan un modelo, en el cual, la actividad reducida del receptor NMDA, tiene como resultado un comportamiento similar al de la esquizofrenia (Mohn AR et al., 1999, Cell, 98: 427-236).

La neurotransmisión del glutamato, de una forma particular, la actividad del receptor NMDA, juega un rol interpretativo crítico, en la plasticidad sináptica, el aprendizaje y la memoria, de tal forma que, los receptores NMDA, parecen servir como un interruptor graduado para conseguir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb DO, 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; Bliss TV y Collingridge GL, 1993, Nature, 361: 31-39). Ratones transgénicos que sobreexpresaban la subunidad de NMDA NR2B, exhibían una plasticidad sináptica aumentada y una superior capacidad en el aprendizaje y la memoria (Tang JP et al., 1999, Nature: 401- 63-69).

Así, de este modo, si se encuentra implicado un déficit de glutamato en la patofislología de la esquizofrenia, la transmisión aumentada de glutamato, de una forma particular, vía la activación del receptor de NMDA, ello predecirá ambos tipos de efectos mejoradores anti-psicóticos y cognitivos.

El aminoácido glicina, según se conoce, tiene por lo menos dos importantes funciones, en el CNS (ó SNC). Éste actúa como un aminoácido inhibitorio, enlazando a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, y éste influencia, también, la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial con el glutamato, para la función del receptor de N-metlI-D-aspartato (NMDA). Mientras que, el glutamato se libera de una forma dependiente de la actividad, de los terminales sinápticos, la glicina, se encuentra aparentemente presente en un nivel más constante y parece modular / controlar el receptor, para su respuesta al glutamato.

Una de las formas más efectivas de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor, es la consistente en influenciar la re-absorción en las sinapsas. Los transportadores neurotransmisores, retirando los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su tiempo de vida extracelular y, mediante ello, modular la magnitud de la transmisión sinóptica (Gainetdinov RR et al, 2002, Trends in Pharm. ScL, 23(8): 367-373).

Los transportadores de glicina, los cuales forman parte de la familia del sodio y del cloruro de los transportadores neurotransmisores, juegan un rol interpretativo importante en la terminación de la acciones glicinérgicas post- sinápticas y el mantenimiento de la baja concentración de glicina extracelular, mediante la re-absorción de glicina hacia el interior de los terminales nerviosos presinápticos, y circundado finos procesos gliales.

Se han clonado dos distintos transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) del cerebro de mamíferos, los cuales dan lugar a dos transportadores con ~ 50% de homología de la secuencia de aminoácidos. El Gly-T1, presenta cuatro ¡soformas que surgen de un corte y empalme alternativo y el uso alternativo de promotores (1a, 1b, 1c y 1d). Solamente se han encontrado dos de estas isoformas en el cerebro de los roedores (GlyT-1 a y GlyT-1 b). El GlyT-2, presenta, también, cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas de GlyT-2 (2a y 2b), en el cerebro de los roedores. Se conoce que, el GlyT-1, se encuentra localizado en el CNS y en tejidos periféricos, mientras que, el GlyT-2, es específico al CNS. El GlyT-1, tiene una distribución predominantemente glial y éste se encuentra no únicamente en áreas que corresponden a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también fuera de estas áreas, en donde se ha postulado que se encuentran involucradas en la modulación de la función del receptor NMDA. (Lopez-Corcuera B et al., 2001, Mol. Mem. Biol., 18: 13-20). Así, de este modo, una estrategia para mejorar la actividad del receptor NMDA, es la de elevar la concentración de glicina en el micro- entorno medioambiental de los receptores NMDA sinápticos, mediante la inhibición del transportador GlyT-1 (Bergereon R. Et al., 1998, Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95:15730-15734; Chen L et al., 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703).

Los inhibidores del transportador de glicina, son apropiados para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos. La mayoría de estados de enfermedades implicadas, son la psicosis, la esquizofrenia (Armer RÉ y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563-572), los trastornos psicóticos del humor, tales como el trastorno depresivo mayor grave, los trastornos del humor asociados con los trastornos psicóticos, tales como la manía aguda o la depresión asociada con trastornos bipolares y trastornos del humor asociados con la esquizofrenia, (Pralong ET et al., 2002, Prog. Neurobiol., 67: 173-202), trastornos autfsticos (Carlsson ML, 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535), trastornos cognitivos tales como las demencias, incluyendo la demencia relacionada con la edad y demencia senil del tipo Alzheimer, trastornos de la memoria en un mamífero, incluyendo al humano, los trastornos del déficit de atención y el dolor (Armer RE y Miller DJ, 2001, Exp. Opin. Ther. Patents, 11 (4): 563- 572).

Así, de este modo, el incremento de la activación de los receptores NMDA vía la inhibición de GlyT-1, puede conducir a agentes que tratan la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en los cuales, se encuentran... [Seguir leyendo]

1.- Un compuesto de la fórmula general I

en donde,

R1, R2 y R3 son, de una forma independiente la una con respecto a la otra, hidrógeno, alquilo inferior, alcoxl Inferior, clcloalqullo, alquilo inferior sustituido por halógeno, o S-alquilo Inferior;

o una sal de adición de ácido, farmacéuticamente aceptable, a una mezcla racémica, o sus correspondientes enantiómeros y / o isómeros ópticos del mismo; el término "inferior" indica un grupo lineal o ramificado que contiene de 1 a 7 átomos de carbono.

2.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es alcoxi inferior, R2, es alquilo inferior sustituido por halógeno y R3, es S-alquilo inferior.

3.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 2, en donde, el compuesto, es 2-metox¡-N-((1RS,2RS,5SR)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo-[3.2.1]oct-2-¡l)-6-metilsulfan¡l-4-tr¡fluormet¡l-benzam¡da 2-metox¡-N-((1S,2S,5R)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo-[3.2.1]oct-2-¡l)-6-met¡lsulfan¡l-4-trlfluormet¡l-benzam¡da ó 2-metox¡-N-((1R,2R,5S)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo-[3.2.1]oct-2-¡l)-6-met¡lsulfan¡l-4-tr¡fluormetil-benzam¡da.

4.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1 es clcloalquilo, R2 es alquilo Inferior sustituido por halógeno y, R3 es hidrógeno.

5.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 4, en donde, el compuesto, es 2-c¡cloprop¡l-N-((1RS,2RS,5SR)-8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo-[3.2.1]oct-2-il)-4-trifluormetil-benzamida.

6.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es alquilo inferior, R2, es alquilo inferior sustituido por halógeno y, R3, es hidrógeno.

7.- Un compuesto de la fórmula 6, en donde, el compuesto, es

2-etil-N-((1S,2S,5R) o (1R,2R,5S)-8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-4-trifluormetil-benzamida ó 2-etil-N-((1R,2R,5S) o (1S,2S,5R)-8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-2-il)-4-trifluormetil-benzamida.

8.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es alcoxi inferior, R2, es alquilo sustituido por halógeno y, R3, es alquilo inferior.

9.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 8, en donde, el compuesto, es 2-metoxi-6-metil-N-((1RS,2RS,5SR)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l)-4-trifluormet¡l-benzam¡da 2-metoxl-6-metll-N-((1S,2S,5R) o (1R,2R,5S)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l)-4-trifluormet¡l-benzam¡da 2-metoxi-6-met¡l-N-((1R,2R,5S) o (1S,2S,5R)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l)-4-trifluormet¡l-benzam¡da 2-et¡l-6-metox¡-N-((1RS,2RS,5SR)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-il)-4-tr¡fluormet¡l-benzam¡da.

10.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 1, en donde, R1, es alcoxl Inferior, R2, es alquilo sustituido por halógeno y, R3, es cicloalquilo.

11.- Un compuesto de la fórmula I, según la reivindicación 10, en donde, el compuesto, es 2-c¡cloprop¡l-6-metox¡-N-((1RS,2RS,5SR)-8-met¡l-2-fen¡l-8-aza-b¡c¡clo[3.2.1]oct-2-¡l)-4-tr¡fluormetil-benzam¡da 2-c¡clopropil-6-metoxi-N-((1S,2S,5R) o (1 R,2R,5S)-8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-il)-4-trifluormetil- benzamida ó

2-c¡clopropil-6-metoxi-N-((1R,2R,5S) o (1 S,2S,5R)-8-metil-2-fenil-8-aza-biciclo[3.2.1 ]oct-2-il)-4-trifluormetil- benzamlda.

12.- Un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula I, según se describe en la reivindicación 1, y sus sal farmacéuticamente aceptable, procedimiento éste, el cual comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula

NH.

'2

II

con un compuesto de la fórmula

O R

HO

R'

,2

III

5 en presencia de un agente activante, tal como el HATU, (hexafluorfosfato de o-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametiluronio) o cloruro de tionilo, para la obtención de un compuesto de la fórmula

13.- Un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para su uso como sustancia terapéuticamente activa.

14 - Un compuesto de la fórmula I, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento o la 15 profilaxis de las psicosis, el dolor, la disfunción en la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.

15.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un portador o soporte terapéuticamente inerte.

16.- El uso de un compuesto, según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento o la profilaxis de las psicosis, el dolor, la disfunción en la memoria y el aprendizaje, el déficit de atención, la esquizofrenia, los trastornos de la demencia o la enfermedad de Alzheimer.

en donde, los sustituyentes, son tal y como se han definido en la reivindicación 1.