Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético.

Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III)**Fórmula**

en la que

Ar representa el grupo**Fórmula**

o

Ar representa un resto heteroaromático como 2-piridilo,

3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tienilo o 3-tienilo, o Ar representa 1- o 2-naftilo,

en la que R5, R6, R7, R8 y R9 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C6 , alcoxi C1-C6, fenilo, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C10 dado el caso sustituidos con halógeno,

R3 representa hidroxi, representa en cada caso alquilo C1-C8 , alcoxi C1-C8, fenilo, arilo, fenoxi o ariloxi dado el caso sustituidos, o representa NR4R4',

en el que R4 y R4' de forma independiente entre sí, iguales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar sustituido con flúor o cloro, o con nitro, ciano o dialcamino C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (I)**Fórmula**

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C8,

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C8, o

R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

y Ar tiene los significados indicados anteriormente

con compuestos de la fórmula (II)**Fórmula**

en la que

Hal representa halógeno,

y R3 tiene los significados indicados anteriormente

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase, usando dado el caso un disolvente orgánico.

Procedimiento para la preparación de derivados de ácido aril- y heteroarilacético

La invención se refiere a un procedimiento para la preparación de ácidos aril- y heteroarilacéticos y sus derivados mediante la reacción de derivados de ácido aril- y heteroarilborónico con ácidos a-haloacéticos o sus derivados en presencia de un catalizador de paladio, una base y un catalizador de transferencia de fase. Este procedimiento permite la preparación de numerosos ácidos aril- y heteroarilacéticos funcionalizados y sus derivados. Además, también es aplicable para la preparación de otros compuestos de a-arilcarbonilo.

Por lo general, los derivados de ácido fenilacético se preparan en síntesis de varias etapas que presentan generalmente una escasa tolerancia a grupos. La preparación puede realizarse, por ejemplo, a partir de acetofenonas a través de una reacción de Willgerodt-Kindler (véase, por ejemplo, H. E. Zaugg et al., J. Amer. Chem. Soc. 7 (1948) 3224-8). Sin embargo, en este método se producen grandes cantidades de residuos que contienen azufre. Además, pueden aparecer uniones de azufre fácilmente volátiles que emiten un olor muy desagradable.

Otro método para la preparación de ácidos arilacéticos se basa en bromuros o cloruros de bencilo. Se preparan, por ejemplo, con cianuro de sodio los nitrilos correspondientes, que se saponifican a continuación. Los bromuros o cloruros de bencilo precisados pueden obtenerse, por ejemplo, mediante bromometilación o clorometilación de los compuestos aromáticos correspondientes. No obstante, a este respecto resulta desventajoso que no pueda descartarse la aparición de compuestos considerablemente carcinogénicos como bis(clorometil) éter o bis(bromometil) éter, de manera que, técnicamente, debe establecerse un elevado despliegue de seguridad. Además, la halometilación de compuestos aromáticos sustituidos da como resultado, en muchos casos, mezclas de isómeros.

La carbonilación de halogenuros de bencilo en presencia de alcoholes proporciona también ásteres de ácido fenilacético. La disponibilidad limitada anteriormente mencionada de halogenuros de bencilo y la necesidad de usar gas CO tóxico, dado el caso también a presión elevada, son otras desventajas de este procedimiento.

Ya se ha conocido también la cetalización de a-cloro-acetofenonas y el sometimiento posterior de los cetales a una reacción de transposición (C.Giordano et al., Angew. Chem. 96 (1984) 413-9). La a-cloro-acetofenona se obtiene o bien mediante cloración de acetofenonas o bien directamente mediante una acilación de Friedel-Crafts de los compuestos aromáticos correspondientes con cloruro de cloroacetilo. Con ello vuelve a surgir la desventaja de que la acilación de Friedel-Crafts de compuestos aromáticos sustituidos se desarrolla frecuentemente de manera no selectiva.

Otro método conocido para la preparación de ácidos fenilacéticos se compone de la dlazotización de una anilina correspondiente en una primera etapa, la reacción del compuesto de dlazonlo obtenido con cloruro de vinilideno en la segunda etapa, y la reacción del compuesto trlcloroetilo o dicloroetllo de bromuro obtenido de esta manera con agua o alcoholes en el ácido arilacético o sus ésteres en la tercera etapa (véase, por ejemplo, V.M.Naidan y A.V.Dombrovskii, Zhurnal Obshchei Khimii 34 (1984)1469-73; EP-A-835243). No obstante, esta reacción proporciona, por regla general, buen rendimiento solo con tales anilinas, que llevan restos que retiran electrones en los aromáticos y en las cuales el grupo amino no está impedido estéricamente.

Además, se conoce la reacción de bromobencenos con derivados de ácido cloracético en presencia de cantidades estequiométricas de plata o cobre a 18-2 °C. La desventaja de este procedimiento es la elevada temperatura que descarta una aplicación en compuestos sensibles a la temperatura, el bajo rendimiento y la aplicación de cantidades estequiométricas de metales más costosos y difíciles volver a modificar.

La reacción de compuestos arilo de Grignard con derivados de ácido a-haloacético también da como resultado derivados de ácido fenilacético. No obstante, la desventaja es la tolerancia extremadamente limitada de los grupos funcionales por el uso de compuestos Grignard altamente reactivos de difícil manejo.

Igualmente, se han conocido derivados de ácido arilacético preparados por la reacción de halogenuros de arilo con malonatos de dialquilo en desalcoxicarbonilación simultánea (Tetrahedron Lett. 24, 45, 5823-5). Sin embargo, esto tiene la desventaja de que se necesita como base carbonato de cesio costoso.

De manera alternativa a los procedimientos mencionados, también se describieron acoplamientos cruzados de halogenuros de arilo con reactivos de Reformatsky, enolatos de estaño, enolatos de cobre y otros enolatos o acétales de ceteno (véase, por ejemplo, J. Am. Chem. Soc. 1959, 81, 1627-163; J. Organomet. Chem. 1979, 177, 273-281; Synth. Comm. 1987, 17, 1389-142; Su//. Chem. Soc. Jpn. 1985, 58, 3383-3384; J. Org. Chem. 1993, 58, 766-767; J. Chem. Soc. Perkin 1 1993, 2433-244; J. Am. Chem. Soc. 1975, 97, 257-2517; J. Am. Chem. Soc. 1977, 99, 4833-4835; J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 1473-78; J. Org. Chem. 1991, 56, 261-263, Heterocycles 1993, 36, 259-2512, Tetrahedron Lett. 1998, 39, 887-881. Se encuentran resúmenes de estas reacciones en: Chem. Rev. 21, 11, 182-1146 y Angew. Chem. 21, 122, 686-718). Sin embargo, la aplicabilidad de estos procedimientos es limitada. Así, los reactivos de Reformatsky y los acétales de ceteno son costosos en la presentación y manejo. El uso de compuestos de estaño resulta desfavorable por razones toxlcológlcas y el empleo de cantidades estequiométricas de cobre causa gastos considerables en la eliminación de residuos. El uso de

enolatos, por regla general, solo es posible si no está presente ningún otro grupo enolizable en la molécula. Por ejemplo, las cetonas están por ello descartadas como sustratos para los procedimientos de este tipo. También se conocen ciertos procesos electroquímicos (Synthesis 199, 369-381; J. Org. Chem. 1996, 61, 1748-1755), pero estos procedimientos resultan desfavorables debido al costoso control de reacción y a los escasos rendimientos espacio-tiempo.

Asimismo, se conoce un método para la preparación de derivados de ácido fenilacético mediante una reacción de acoplamiento catalizada por paladio entre ácidos arilborónicos estables, de amplia difusión y fácil manejo, y bromoacetato de etilo (L.J.GooBen, Chem.Commun. 21, 66-7; DE-A-1111262). No obstante, este procedimiento no podía usarse hasta el momento para la preparación de derivados estéricamente exigentes, por ejemplo derivados de ácido fenilacético 2,6-disustituidos. En Chem. Commun. 21, 66-7 se indica que también pueden reaccionar bien ácidos arilborónicos estéricamente impedidos en las condiciones allí descritas. Sin embargo, los ejemplos solo incluyen el ácido 2-tolilborónico como sustrato estéricamente impedido. No se describen ácidos arilborónicos limitados más estéricamente como, por ejemplo, ácidos 2,6-dialquilfenilborónicos. Experimentos propios (véase el ejemplo comparativo 1) prueban que los métodos anteriormente citados en estos casos solo proporcionan rendimientos no satisfactorios en derivados de ácido arilacético.

Todos los métodos conocidos hasta el momento para la preparación de derivados de ácido fenilacético sustituido estéricamente exigente presentan, por lo tanto, en parte, considerables deficiencias y desventajas que dificultan su aplicación. Puesto que, en general, los ácidos fenilacéticos, y entre ellos precisamente los sustituidos estéricamente exigentes, son productos semielaborados importantes, por ejemplo, para principios activos en la protección de las plantas, es necesario un método técnicamente sencillo y altamente eficiente para la preparación de tales compuestos.

De manera sorprendente, se descubrió ahora un procedimiento para la preparación de ácidos aril- y heteroarilacéticos y sus derivados de derivados de ácido aril- y heteroarllborónlco y ácidos a-haloacéticos y sus derivados, que está caracterizado por que la reacción se lleva a cabo en presencia de un catalizador de paladio, una fosfina, una base inorgánica y un catalizador de transferencia de fase.

El descubrimiento de que la adición de un catalizador de transferencia de fase ejerce una influencia positiva sobre la selectividad de la reacción no era previsible y hace que el descubrimiento de este procedimiento sea especialmente

sorprendente.

Mediante el empleo del catalizador de transferencia de fase es posible, por primera vez, cambiar la selectividad de manera significativa en beneficio del producto deseado. Especialmente, se... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III)

o

Ar representa un resto heteroaromático como 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-furilo, 3-furilo, 2-tlenilo o 3-tienilo, o Ar representa 1- o 2-naftilo,

en la que R5, R6, R7, R8 y R9 de forma Independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-C6 , alcoxi Ci-C6, fenilo, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C6 o -COO-arilo C6-C1 dado el caso sustituidos con halógeno,

R3 representa hidroxl, representa en cada caso alquilo Ci-C8, alcoxi Ci-C8, fenilo, arllo, fenoxl o arlloxi dado el caso sustituidos, o representa NR4R4,

en el que R4 y R4 de forma Independiente entre si, ¡guales o diferentes, representan hidrógeno, alquilo C1-C4 o fenilo dado el caso sustituido con alquilo C1-C3, que puede estar sustituido con flúor o cloro, o con nitro, ciano o d¡- alcamino C1-C3, o junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos representan un ciclo saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula (I)

O R1

Ar~Bv (I)

OR2

en la que

R1 representa hidrógeno o alquilo Ci-C8,

R2 representa hidrógeno o alquilo Ci-C8, o

R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos representan un ciclo saturado o ¡nsaturado, sustituido o no 25 sustituido,

y Ar tiene los significados Indicados anteriormente con compuestos de la fórmula (II)

Ha|-'''""n/R3 (II)

o

en la que

Hal representa halógeno,

y R3 tiene los significados indicados anteriormente

en presencia de un catalizador de paladio, un ligando de fosfina, una base Inorgánica y un catalizador de transferencia de fase, usando dado el caso un disolvente orgánico.

2. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, 35 caracterizado porque

R1 representa hidrógeno o alquilo C1-C4,

R2 representa hidrógeno o alquilo C1-C4, o

R1 y R2 junto con los átomos a los que están unidos representan alcanodiílo C2-C3 dado el caso sustituido con alquilo C1-C4 o arilo,

R3 representa hidroxi, alquilo C1-C4 dado el caso sustituido con flúor, alcoxi C1-C4, representa fenilo en cada caso dado el caso sustituido, fenoxi, o representa NR4R4,

en donde R4 y R4 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo o fenilo dado el caso sustituido con metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, nitro, ciano, N(metilo)2, N(etilo)2, N(n-propilo)2, N(i-propilo)2 o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo 5 o 6 saturado o insaturado, sustituido o no sustituido,

Ar representa 1- o 2-naftilo o representa el grupo

R5

R6

en donde

R5, R6, R7, R8 y R9 de forma independiente, ¡guales o diferentes, representan hidrógeno, flúor, cloro, representa alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, fenilo, -CO-alquilo C1-C3, -COO-alquilo C1-C4 o -COO-arilo C6-Csdado el caso sustituidos con flúor,

Hal representa flúor, cloro, bromo o yodo.

3. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque

R1 representa hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo o n-propilo,

R2 representa hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo o n-propilo, o

R1 y R2, junto con los átomos a los que están unidos, representan alcanodiílo C2 dado el caso sustituido de una a cuatro veces con metilo, alcanodiílo C3 dado el caso sustituido de una a seis veces con metilo,

R3 representa metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxi, etoxi, i-propoxi, n-propoxi o terc-butoxi, representa en cada caso fenilo dado el caso sustituido, o representa NR4R4,

en donde R4 y R4 de forma independiente, ¡guales o diferentes, representan hidrógeno, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo de 5 o 6 saturado, no sustituido,

Ar representa 1-naftilo o el grupo

R5

R6

en el que

R5, R , R7, R8 y R9 de forma independiente, iguales o diferentes, representan hidrógeno, flúor, cloro, metilo, etilo, i-propilo, n-propilo, CF3, C2F5, C3F7, metoxi, etoxi, fenilo, -CO-metilo, -CO-etilo, -COO-metilo, -COO-etilo o -COO- fenilo,

Hal representa cloro, bromo o yodo.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa hidrógeno,

R2 representa hidrógeno,

R3 representa metoxi, etoxi, terc-butoxi, fenilo o NR4R4,

en donde R4 y R4, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, representan un ciclo 6 saturado, no sustituido,

Ar representa 1-naftilo, fenilo, 2,6-dimetilfenilo, 2,4,6-trimetilfenilo, 4-acetilfenilo, 4-cloro-2,6-dimetilfenilo, 2,6-dietil-4- metilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-etoxicarbonilfenil,

Hal representa bromo.

5. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III) de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizadores de paladio se usan bis(dibencilidenacetona)paladio, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, cloruro de paladio, bromuro de paladio o acetato de paladio.

6. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III), de acuerdo con la reivindicación 1, 5 caracterizado porque como ligandos de fosfina se usan trifenilfosfina, tri(1-naftil)fosfina o tri(o-tolil)fosfina.

7. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como bases se usan fluoruro de potasio, carbonato de potasio o fosfato de potasio.

8. Procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula (III), de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizado porque como catalizadores de transferencia de fase se usan fluoruro de tetrabutilamonio, cloruro de

tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilamonio, yoduro de tetrabutilamonio, acetato de tetrabutilamonio, yoduro de tetraetilamonio, bromuro de benciltrietilamonio, bromuro de dodeciltrimetilamonio o cloruro de metiltridecilamonio.