Derivados de 2H-piridazin-3-onas, su preparación y su utilización como inhibidores de la SCD-1.

Compuestos de la fórmula general (I).**Fórmula**

en la que

- R1 representa uno o más grupos seleccionados de entre:

trifluorometilo, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, nitro, trifluorometoxi, acetilo.

- cuando n≥m≥1,

· W representa CH, entonces Y es oxígeno o -CH2N(CH3)- o -NHCH2-.

· o W representa nitrógeno, entonces Y representa C≥O.

- cuando n≥m≥0, W representa CH, entonces Y es O o -OCH2-.

- cuando n≥1 y m≥0, W representa CH, entonces Y es -OCH2-.

- U representa:

· -(C≥O)CH2O- y puede estar ramificado en la posición (4) o (5) de piridazinona y R2 representa hidrógeno,

· o -(C≥O)CHR4NR5- en la que R4≥R5≥H o, independientemente uno del otro, puede ser igual a H o Me, y si U está ramificado en la posición (4) de piridazinona entonces R2 está en la posición (5) y representa H u OMe, y si U está ramificado en la posición (5) de piridazinona entonces R2 representa H

· o -(C≥O)(C≥O)NH-, -(C≥O)CH≥CH-, -(C≥O)CH2CH2-, y puede estar ramificado en la posición (4) de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa:

· un hidrógeno o

· un radical alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bien un radical alquilo C1-C3 sustituido por grupos, y las sales de adición con las bases y los ácidos farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas en cualquier proporción.

Derivados de 2H-piridazin-3-onas, su preparación y su utilización como inhibidores de la SCD-1.

El objeto de la presente invención se refiere a derivados de la 2H-piridazin-3-ona que inhiben la actividad de la enzima SCD-1, como así también a su aplicación en el tratamiento de seres humanos.

El síndrome metabòlico es el resultado de una mayor resistencia periférica a la insulina, y se caracteriza por la obesidad, la intolerancia a la glucosa, ciertas dislipidemias que se pueden asociar con la presión arterial alta y con la inflamación vascular. La combinación de estos múltiples factores de riesgo promueve el desarrollo de la patologia ateromatosa, la causa de los ataques trombóticos y el desarrollo de enfermedades coronarias, cerebro vasculares y arteriales periféricas (Grundy, S. M.: Drug therapy of the metabolic syndrome: minimizing the emerging crisis in polypharmacy. /Vaf Rev Drug D/scov 5, 295-309 (2006)).

La estearoil-CoA desaturasa-1 (SCD-1), a la que también se denomina A9-desaturasa, es una enzima que limita la síntesis de ácidos grasos mono-insaturados bajo el control del factor de transcripción SREBPic (Miyazaki, M., Kim, Y. C., Ntambi, J. M.: A lipogenic diet in mice with a disruption of the stearoyl-CoA desaturase-1 gene reveals a stringent requirement of endogenous monounsaturated fatty acids for triglyceride synthesis. J L/p/d Res 42, 1018-1024 (2001)). La inhabilitación del gen SCD-1 en ratones imparte resistencia a la obesidad de tipo genético o bien inducida por la dieta; los efectos periféricos de la leptina sobre el aumento del gasto energético, la ganancia de peso y la sensibilidad a la insulina se correlacionan inversamente con la expresión del gen SCD-1 y con la actividad enzimàtica (Cohen, P., Miyazaki, M., Socci, N. D. y colaboradores: Role for stearoyl-CoA desaturase-1 in leptin-mediated weight loss. Sc/ence 297, 240-243 (2002); Ntambi, J. M., Miyazaki, M., Stoehr, J.P. y colaboradores: Loss of stearoyl-CoA desaturase-1 function protects mice against adiposity. Proc Naf/ Acad Sc/ 99, 11482-11486 (2002); Biddinger, S. B., Miyazaki, M., Boucher, J. y colaboradores: Leptin suppresses stearoyl-CoA desaturase-1 by mechanisms independent of insulin and sterol regulatory element-binding protein-1 c. D/abefes 55, 2032-2041 (2006)).

La participación de la SCD-1 en la patogénesis de la obesidad se ve reforzada por la correlación entre la concentración en plasma de ácido palmitoleico y la adiposidad abdominal en niños (Okada, T., Furuhashi, N., Kuromori, Y. y colaboradores: Plasma palmitoleic acid content and obesity in children. Am J C//n /Vufr 82, 747- 750 (2005)), la asociación de la sobre expresión de la SCD-1 en los músculos esqueletales de adultos obesos con deficiente división de ácidos grasos que lleva a la inhibición de la p-oxidación hepática (Hulver, M. W., Berggren, J. R., Carper, M. J. y colaboradores: Elevated stearoyl-CoA desaturase-1 expression in skeletal muscle contributes to abnormal fatty acid partitioning in obese humans. Ce// /Mefab 2, 251-261 (2005)). La relación de plasma 18:1/18:0, a la que también se denomina "índice de desaturación", parece ser el biomarcador de la actividad del SCD-1 en el hombre y se correlaciona con el nivel de triglicéridos en plasma de manera inversamente proporcional al nivel del HDL (Attie, A. D., Krauss, R. M., Gray-Keller, M. P. y colaboradores: Relationship between stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides in human and mouse hypertriglyceridemia. JDp/d Res 43, 1899-1907 (2002)).

El documento WO 2008/044767 divulga unos derivados heterocíclicos como inhibidores de SCD.

Recientemente, los inhibidores de la SCD-1 fueron requeridos para el tratamiento de los trastornos de los lípidos en dermatología, tales como acné, rosàcea o hiperseborrea (documento US 2008280916) y para la inhibición de la producción de sebo (documento W02009019566).

En consecuencia, la inhibición de la SCD-1 parece ser una opción de objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad, la diabetes de tipo 2 y los trastornos de los lípidos relacionados con el síndrome metabòlico, y en dermatología para los trastornos de los lípidos de la piel.

La presente invención se refiere a nuevos derivados de la 2H piridazin-3-ona que inhiben la actividad de la enzima SCD-1, su preparación y su aplicación en el tratamiento de seres humanos.

Estos compuestos se ajustan a la fórmula general I:

Ri representa uno o más grupos, tales como: trifluorometilo, halógeno, tal como F, Cl, Br, alquilo C1-C4

R2

I

en la cual

de cadena recta o modificada, nitro, trifiuorometoxi, acetilo.

- cuando n=m=1,

* W representa CH, entonces Y es oxígeno o -CH2N(CHs)- o -NHCH2-.

* o W representa nitrógeno, entonces Y es C=0.

- cuando n=m=0, W representa CH, entonces Y es O o -OCH2-.

- cuando n=1 y m=0, W representa CH, entonces Y es -OCH2-.

- U representa

-(C=0)CH20- y puede estar ramificado en la posición (4) o bien (5) de piridazinona y es

hidrógeno,

* o -(C=0)CHR4NR5- en el cual R4=Rs=H o con independencia uno del otro puede ser igual a H o Me, y si U está ramificado en la posición (4) de piridazinona entonces R2 está en la posición (5) y representa H o OMe, y si U está ramificado en la posición (5) de piridazinona entonces R2 representa H.

o -(C=0)(C=0)NH-, -(C=0)CH=CH-, -(C=0)CH2CH2-, y puede estar ramificado en la posición (4) de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa:

* un hidrógeno o

* un radical alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o bien un radical alquilo C1-C3 sustituido por grupos tales como: trifluorometilo, fenilo o un alquinilo C3,

Según otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los cuales:

- R1 representa uno o más grupos, tales como: trifluorometilo, halógeno, tal como F, Cl, Br, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, trifiuorometoxi,

- cuando n=m=1,

* W representa CH entonces Y es oxígeno o -CH2N(CH3)-

* o W representa nitrógeno, entonces Y representa C=0.

- cuando n=m=0, W representa CH, entonces Y es -OCH2-.

U representa:

* -(C=0)CH2NH- y si U está ramificado en la posición (4) de piridazinona entonces R2 está en la posición (5) y representa H o OMe, y si U está ramificado en la posición (5) de piridazinona entonces R2 está en la posición 4 y representa H

* o -(C=0)(C=0)NH-, -(C=0)CH=CH-, -(C=0)CH2CH2-, y U está ramificado en la posición (4) de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa:

* un hidrógeno o

* un radical alquilo Ci-C4 lineal o ramificado, y más particularmente metilo,

Según otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los

cuales:

R1

Y W

N------U

I

R2

Ri representa uno o más grupos, tales como: trifluorometilo, halógeno, tal como F, Cl,

- cuando n=m=1, W representa CH entonces Y es oxígeno,

- U representa

* -(C=0)CH2NH- y está ramificado en la posición 4 de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa un hidrógeno o metilo

Según otra forma de realización de la invención, los compuestos de la fórmula general (I) son aquellos en los cuales:

R1 representa uno o más grupos, tales como: trifluorometilo, halógeno, tal como F, Cl,

- cuando n=m=1, W representa CH entonces Y es oxígeno,

- U representas -(C=0)CH2NH- y está ramificado en la posición 4 de piridazinona entonces R2 representa

- R3 representa un hidrógeno o metilo

y las sales de adición con las bases y ácidos farmacéuticamente aceptables y los diferentes isómeros, y sus mezclas en cualquier proporción.

La presente Invención se refiere a compuestos de la fórmula general I que se caracterizan por que se

seleccionan entre:

1: 2-Met¡l-4-{2-oxo-2-[4-(2-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perld¡n-1-¡l]-et¡lam¡no-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

2: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

3: 4-{2-[4-(3-Fluoro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

4: 4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

5: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-d¡fluoro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

6: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

1. Compuestos de la fórmula general (I).

I

O

R3

en la que

Ri representa uno o más grupos seleccionados de entre: trifluorometilo, halógeno, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, nitro, trifluorometoxi, acetilo.

- cuando n=m=1,

* W representa CH, entonces Y es oxígeno o -CH2N(CH3)- o -NHCH2-.

* o W representa nitrógeno, entonces Y representa 0=0.

cuando n=m=0, W representa CH, entonces Y es O o -OCH2-. cuando n=1 y m=0, W representa CH, entonces Y es -OCH2-.

U representa:

* -(C=0)CH20- y puede estar ramificado en la posición (4) o (5) de piridazinona y R2 representa

* o -(C=0)CHR4NR5- en la que R4=Rs=H o, independientemente uno del otro, puede ser igual a H o Me, y si U está ramificado en la posición (4) de piridazinona entonces R2 está en la posición (5) y representa H u OMe, y si U está ramificado en la posición (5) de piridazinona entonces R2 representa H

o -(C=0)(C=0)NH-, -(C=0)CH=CH-, -(C=0)CH2CH2-, y puede estar ramificado en la posición (4) de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa:

* un hidrógeno o

* un radical alquilo Ci-Celineal o ramificado, o bien un radical alquilo Ci-C3Sustituido por grupos,

y las sales de adición con las bases y los ácidos farmacéuticamente aceptables, y sus mezclas en cualquier proporción.

2. Compuestos de la fórmula general (I) según la reivindicación 1, caracterizados por que

- R1 representa uno o más grupos seleccionados de entre: trifluorometilo, halógeno, alquilo C1-C3 lineal o ramificado, trifluorometoxi,

cuando n=m=1,

* W representa CH, entonces Y es oxígeno o -CH2N(CH3)-

* o W representa nitrógeno, entonces Y representa C=0.

- cuando n=m=0, W representa CH, entonces Y es -OCH2-.

U representa:

-(C=0)CH2NH- y si U está ramificado en la posición (4) de piridazinona entonces R2 está en la

hidrógeno

I

posición (5) y representa H u OMe, y si U está ramificado en la posición (5) de piridazinona entonces R2 está en la posición 4 y representa H

* o -(C=0)(C=0)NH-, -(C=0)CH=CH-, -(C=0)CH2ÜH2-, y U está ramificado en la posición (4) de piridazinona, entonces R2 representa H,

- R3 representa:

* un hidrógeno o

* un radical alquilo C1-C4 lineal o ramificado, y más particularmente metilo,

y las sales de adición con las bases y los ácidos farmacéuticamente aceptables y los diferentes isómeros, y sus mezclas en cualquier proporción.

3. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados por que

I

R1 representa uno o más grupos seleccionados de entre: trifluorometilo, halógeno,

- cuando n=m=1, W representa CH, entonces Y representa oxígeno,

- U representa:

* (C=0)CH2NH- y está ramificado en la posición 4 de piridazinona, entonces R2 representa H,

* R3 representa un hidrógeno o metilo

y las sales de adición con las bases y los ácidos farmacéuticamente aceptables y sus mezclas en cualquier

proporción.

4. Derivados de la fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados por que se seleccionan de entre:

1: 2-Met¡l-4-{2-oxo-2-[4-(2-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

2: 4-{2-[4-(5-Fluoro-2-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

3: 4-{2-[4-(3-Fluoro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

4: 4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

5: 4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-d¡fluoro-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lamino}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

6: 4-{2-[4-(5-Bromo-2-cloro-fenox¡)-p¡per¡din-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

7: 4-{2-[4-(2-Cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

8: 4-{2-[4-(2-Cloro-5-fluoro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

9: 4-{2-[4-(2-Cloro-5-n¡tro-fenox¡)-p¡per¡din-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

10:4-{2-[4-(3,4-D¡cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

11:4-{2-[4-(2,4-D¡cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

12:4-{2-[4-(2,5-D¡cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

13:4-{2-[4-(5-Fluoro-2-met¡l-fenox¡)-p¡per¡din-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

14:4-{2-[4-(5-lsoprop¡l-2-met¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

15:4-({2-[4-(2-Cloro-fenox¡)-p¡per¡din-1-¡l]-2-oxo-et¡l}-met¡l-am¡no)-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

16:5-{2-[4-(2-Cloro-5-fluoro-fenox¡)-p¡peridin-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

17:5-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

18:5-{2-[4-(2,5-D¡cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

19:2-Met¡l-4-{2-oxo-2-[3-(2-tr¡fluoromet¡l-fenoxi)-azet¡d¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

20:2-Met¡l-4-(2-oxo-2-{4-[(2-tr¡fluoromet¡l-fen¡lam¡no)-met¡l]-piper¡d¡n-1-¡l}-et¡lam¡no)-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

21:4-(2-{4-[(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fen¡lam¡no)-met¡l]-p¡perid¡n-1-¡l}-2-oxo-et¡lam¡no)-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

22:4-{2-[3-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡meth¡l)-pyrrol¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

23:2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-N-(2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-p¡r¡daz¡n-4-¡l)-2-oxo-acetam¡da

24:4-{(E)-3-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-3-oxo-propen¡l}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

25:4-{3-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-oxo-prop¡l}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

26:5-{2-[4-(2,4-D¡cloro-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-etox¡}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

27:2-Met¡l-4-{2-oxo-2-[3-(2-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-azetid¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

28:4-(2-{4-[(3,4-D¡cloro-benz¡l)-met¡l-anr)¡no]-p¡per¡d¡n-1-¡l}-2-oxo-et¡lam¡no)-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

29:4-{2-[4-(5-Fluoro-2-tr¡fiuoromet¡l-benzo¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

30:2-Met¡l-4-{2-oxo-2-[4-(2-tr¡fiuoromet¡l-benzo¡l)-p¡peraz¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

31:2-Met¡l-4-(2-oxo-2-{4-[(2-tr¡fiuoromet¡l-fen¡lam¡no)-met¡l]-p¡per¡d¡n-1-¡l}-et¡lam¡no)-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

32:4-(2-{4-[(2-Cloro-5-tr¡f]uoromet¡l-fen¡lanr)¡no)-met¡l]-p¡per¡d¡n-1-¡l}-2-oxo-et¡lam¡no)-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

33:4-{2-[3-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡meth¡l)-azet¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-etilam¡no}-2-met¡l-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

34:4-{2-[3-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡meth¡l)-pyrrol¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-etilam¡no}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

35:2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-N-(2-met¡l-3-oxo-2,3-d¡h¡dro-pir¡daz¡n-4-¡l)-2-oxo-acetam¡da

36:4-{(E)-3-[4-(2-Cloro-5-tr¡fiuoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-oxo-propen¡l}-2-met¡l-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

37:4-{3-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-3-oxo-prop¡l}-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

38:4-{(R)-2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fiuoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-1-met¡l-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

39:4-{(S)-2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fiuoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-1-met¡l-2-oxo-et¡lam¡no}-2-met¡l-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

40:4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡perid¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

41:4-{2-[4-(2,5-d¡cloro-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

42:4-{2-[4-(5-Bromo-2-Cloro-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

43:4-{2-[4-(2-Bromo-4,5-d¡fluoro-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

44:4-{2-[4-(3-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡din-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

45:4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-(4,4,4-tr¡f]uoro-but¡l)-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

46:2-But-2-¡n¡l-4-{2-[4-(2-cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-etilam¡no}-2Fi-p¡r¡daz¡n-3-ona

47:4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2-(4-met¡lpent¡l)-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

48:2-benc¡l-4-{2-oxo-2-[4-(2-tr¡fiuoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

49:2-lsoprop¡l-4-{2-oxo-2-[4-(2-tr¡f]uoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

50:2-But¡l-4-{2-[4-(2-cloro-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

51:4-{2-[4-(2-Cloro-5-tr¡fluoromet¡l-fenox¡)-p¡per¡d¡n-1-¡l]-2-oxo-et¡lam¡no}-5-metox¡-2-met¡l-2H-p¡r¡daz¡n-3-ona

5. Procedimiento para preparar compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuando U = -(C=0)CHR4NRs- está ramificado en las posiciones (4) o (5) de piridazinona y cuando R2=H, caracterizado por que:

un derivado de la fórmula general

II

en la que Ri representa uno o más grupos: trifluorometllo, Cl, F, alquilo C1-C4 lineal o ramificado, trlfluorometoxl, acetilo y R4, y Rs, m, n, Y, W son tal como se definió en la fórmula general I,

está condensado con un derivado de la fórmula general III

III

Cl

^ N

R3

Cl

O

en la que R3 es un radical alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un radical alquilo C1-C3sustituido por grupos tales como: trifluorometllo, fenilo, en condiciones operativas tales como acoplamiento de Buchwald en presencia de un catalizador y una base en un solvente,

y por que el derivado de la fórmula general IV

previamente obtenido se deshalogena en condiciones operativas tales como en presencia de paladio sobre carbono bajo hidrógeno en un solvente.

6. Procedimiento para preparar compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, cuando U = -(C=0)CHR4NRs-, -(C=0)CH20-, -(C=0)(C=0)NH-, -(C=0)CH=CH-, - (C=0)(CH2)2- (para cada definición de U, las posiciones de sustitución de la piridazinona son tales como se definió en la fórmula general I), caracterizado por que un derivado de la fórmula general VI

VI

en la que Ri, m, n ,Y, W son tal como se definieron en la fórmula general I, está condensado con los compuestos de las fórmulas generales Vil, IX, XIII, XV

en las que R2, R4 y R5 son tal como se definió en la fórmula general I, y R3 representa un hidrógeno o un radical alquilo C1-C6lineal o ramificado, o un radical alquilo Ci-Cssustituido por grupos seleccionados de entre:

trifluorometilo, fenilo o compuestos de la fórmula general XI

XI

en la que R3 es tal como se definió en la fórmula general I, bajo condiciones operativas tales como las de acoplamiento de péptidos con reactivos tales como hidroxibenzotriazol, EDCI en presencia de una base en un 25 solvente conduciendo esto respectivamente a los compuestos finales de las fórmulas VIII, X, XIV, XVI y XII.

7. Procedimiento para preparar compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 cuando U = -(C=0)CHR4NRs- o -(C=0)CH20- (ramificado en las posiciones (4) o (5) de 10 piridazinona) y cuando R2=H, caracterizado por que los derivados de la fórmula general XVII o XVIII

en las que R3 representa un radical alquilo Ci-Ce lineal o ramificado, o un radical alquilo C1-C3 sustituido por grupos seleccionados de entre: trifluorometilo o fenilo y R4 y Rs son tal como se definió en la fórmula general I,

están condensados con fenoles de la fórmula general XIX:

XIX

R1

OH

5 en la que Ri es tal como se define en la fórmula general I, bajo condiciones operativas tales como las del acoplamiento de Mitsunobu en presencia de trifenilfosfina, de azodicarboxilato de diisopropilo en THF para llegar a los compuestos XX y XXI respectivamente.

8. Procedimiento para preparar compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las 10 reivindicaciones 1 a 4, cuando U = -(C=0)CHR4NRs- está ramificado en la posición (4) de piridazinona y cuando R2=H, caracterizado por que los derivados de la fórmula general II, en la que Ri, R4, R5, n, m, Y, W son tal como se definió en la fórmula general I, están condensados con compuestos de fórmula general XXII

F O

en la que R3 es tal como se definió en la fórmula general I, bajo condiciones operativas tales como acetonitrilo en presencia de trietilamina para llegar a los compuestos XXIII

XXIII

R3

20 9. Procedimiento para preparar compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las

reivindicaciones 1 a 4, cuando U = -(C=0)CHR4NRs- está ramificado en la posición (4) de piridazinona y cuando R2=H, caracterizado por que los derivados de la fórmula general II, en la que R1, R4, Rs, n, m, Y, W son tal como se definió en la fórmula general I, están condensados con compuestos de la fórmula general XXII en la que R3 es un grupo protector, bajo condiciones operativas tales como acetonitrilo en presencia de trietilamina 25 para llegar a los compuestos XXIII, desprotegiéndose estos últimos a continuación para llegar a los compuestos XXIV

XXIV

10. Procedimiento para preparar los compuestos químicos de fórmula general I según cualquiera de las 30 reivindicaciones 1 a 4, cuando U = -(C=0)CHR4NRs- está ramificado en la posición (4) de piridazinona y cuando R2=H, caracterizado por que los derivados de la fórmula general XXIV, en la que R1, R4, R5, n, m, Y, VV son tal como se definió en la fórmula general I, se tratan con un agente alquilante R3X en el que X representa un halógeno y R3 representa un radical alquilo C1-C6 lineal o ramificado, o un radical alquilo C1-C3 sustituido por grupos seleccionados de entre: trifluorometilo, fenilo o alquinilo C3 bajo condiciones operativas para llegar a los 35 compuestos XXV

XXV

R3

11. Compuestos de la fórmula general (I), tal como se define según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como producto medicinal.

12. Compuestos de la fórmula general (I), según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización como Inhibidor de la enzima SCD1.

13. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades que requieren los Inhibidores de la actividad de la enzima SCD-1.

14. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades seleccionadas de entre el grupo que consiste en obesidad, diabetes tipo 2, dlsllpldemla diabética, hlpertrlgllcerldemla, hlpercolesterolemla, síndrome metabòlico, aterosclerosls, estatosls hepática o riesgos cardiovasculares.

15. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención del cáncer.

16. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de tumores líquidos y tumores sólidos.

17. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de enfermedades dermatológicas relacionadas con los trastornos lipidíeos de la piel.

18. Compuestos de la fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su utilización en el tratamiento y/o la prevención de acné, psorlarls, hlrsutlsmo, rosàcea, dermatitis seborreica, hiperseborrea o eczema.

19. Composición farmacéutica caracterizada por que, como principio activo, contiene un compuesto de la fórmula general I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

20. Composición farmacéutica caracterizada por que contiene un compuesto de la fórmula general I, tal como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, combinado con cualquier excipiente adecuado.

21. Composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 18 o 19, combinada con un antidiabètico.

22. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 o 19, combinada con un agente antiobesidad.

23. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 o 19, combinada con otros tratamientos anticancerosos, tanto cltotóxlcos como cltostátlcos, para aumentar la eficacia terapéutica con el fin de tratar tumores refractarlos a las terapias habituales.

24. Composición farmacéutica según la reivindicación 18 o 19, combinada con un compuesto que se puede utilizar para el tratamiento o la prevención de enfermedades dermatológicas relacionadas con un trastorno lipidico de la piel.