Compuestos heterocíclicos y métodos de uso.

Un compuesto de fórmula I**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

en donde

Q se selecciona del grupo que consiste en -C(O)-, -CH2-, -CH(Ra)- y -C(Ra)2-, en donde Ra es alquilo C1-4 o halogenoalquilo C1-4;

R1, si está presente, es independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, ≥O, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y halogenoalquilo C1-6;

X1a, X1b y X1c se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en C(H), C(R2) y N, en el que al menos uno de X1a, X1b y X1c es C(H) o C(R2); en donde R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ORb, -NRbRc, -SRb, -C(O)ORc, -C(O)NRbRc, -NRbC(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)Rd, -S(O)2NRbRc, -Rd, halógeno, -CN y -NO2, en donde Rb y Rc se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4, u opcionalmente Rb y Rc, junto con los átomos a los que está unido cada uno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y

Rd se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y halogenoalquilo C1-4;

X1d está ausente o se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N(alquilo C1-4)- y -N(C(O)-alquilo C1-4)-;

el subíndice m es un número entero de 1 a 2, y el subíndice n es un número entero de 1 a 3;

en donde si X1d está presente, entonces el subíndice n es 2 o 3;

A es un miembro seleccionado del grupo que consiste en: **Fórmula**

en donde R3, si está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NReRf, -ORe, -CN, -NO2, halógeno, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -NReC(O)Rf, -NReS(O)2Rg, -NReS(O) Rg, -S(O)2Rg, -S(O)Rg y -Rg;

en donde Re y Rf cada vez que aparecen se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4 y -(CH2)1-4 fenilo, o Re y Rf, o Re y Rg, junto con el átomo al que está unido cada uno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y

Rg se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y halogenoalquilo C1-4;

B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:**Fórmula**

en donde Y es N, C(H) o C(R4a);

X2 es -N(H)-, -N(alquilo C1-3)-, O o S;

R4a, si está presente, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno y -CN;

R4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C(O)ORj, -C(O)NRhRi, -C(O)Ri, -NRhC(O)Ri,

-NRhC(O)NRhRi, -OC(O)NRhRi, -NRhC(O)ORj, -C(≥NORh)NRhRi, -NRhC(≥NCN)NRhRi, -NRhS(O)2NRhRi, -S(O)2Rj, -S(O)2NRhRi, -N(Rh)S(O)2Ri, -NRhC(≥NRi)NRhRi, -C(≥S)NRhRi, -C(≥NRh)NRhRi, halógeno, -NO2, y -CN, en donde Rh y Ri cada vez que aparecen se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, halogenoalquilo C1-6, fenilo y -(CH2)1-4-fenilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, 5 fenilo y -(CH2)1-4-fenilo; Rh y Ri, o Rh y Rj, junto con el átomo al que está unido cada uno se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; o de forma alternativa, R4b se selecciona del grupo que consiste en: **Fórmula**

Compuestos heterocíclicos y métodos de uso La apoptosis ahora se reconoce como un proceso biológico esencial para la homeostasis de tejidos de todas las especies vivas. En los mamíferos en particular, se ha mostrado que regula el desarrollo embrionario temprano. Más tarde en la vida, la muerte celular es un mecanismo por defecto por el cual son eliminadas las células potencialmente peligrosas (p. ej., células que llevan defectos cancerosos) . Se han descubierto varias rutas apoptóticas, y una de las más importantes implica la familia de proteínas Bcl-2 que son reguladores clave de la ruta mitocondrial de la apoptosis (llamada también “intrínseca”) . Véase, Danial, N.N. y Korsmeyer, S., J. Cell (2004) 116, 205-219. Los dominios de homología estructural BH1, BH2, BH3 y BH4 son característicos de esta familia de proteínas. La familia de proteínas Bcl-2 se puede clasificar además en tres subfamilias dependiendo de cuántos de los dominios de homología de cada proteína contiene y de su actividad biológica (es decir, si tiene función pro o antiapoptótica) .

El primer subgrupo contiene proteínas que tienen los 4 dominios de homología, es decir, BH1, BH2, BH3 y BH4. Su efecto general es antiapoptótico, es decir, evitar que una célula empiece un proceso de muerte celular. Las proteínas tales como, por ejemplo, Bcl-2, Bcl-w, Bel-xL, Mcl-1 y Bfl-1/A1 son miembros de este primer subgrupo. Las proteínas que pertenecen al segundo subgrupo contienen los 3 dominios de homología BH1, BH2 y BH3, y tienen un efecto proapoptótico. Las dos proteínas representativas principales de este segundo subgrupo son Bax y Bak. Finalmente, el tercer subgrupo está compuesto de proteínas que contienen solo el dominio BH3 y los miembros de este subgrupo se denominan normalmente “proteínas solo BH3”. Su efecto biológico en la célula es proapoptótico. Bim, Bid, Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma son ejemplos de esta tercera subfamilia de proteínas. El mecanismo exacto por el cual la familia de proteínas Bcl-2 regula la muerte celular no se conoce del todo y la comprensión de este mecanismo es un campo activo de la investigación en la comunidad científica. En una hipótesis de la regulación de la muerte celular por la familia de proteínas Bcl-2, las proteínas solo BH3 se clasifican además como proteínas “activadoras” (p. ej., Bim y Bid) o "sensibilizadoras" (p. ej., Bad, Bik, Noxa, Hrk, Bmf, y Puma) dependiendo de su función reguladora.

La clave de la homeostasis de tejidos es lograr el equilibrio delicado en las interacciones entre los tres subgrupos de proteínas en la célula. Estudios recientes han intentado elucidar los mecanismos por los cuales los subgrupos proapoptóticos y antiapoptóticos de la familia de proteínas Bcl-2 interaccionan para permitir que una célula sufra la muerte celular programada. Después de recibir señales intra o extracelulares en las células, se produce la activación postraduccional o transcripcional de las proteínas solo BH3. Las proteínas solo BH3 son los inductores primarios de una cascada apoptótica que incluye, como una etapa, la activación de las proteínas proapoptóticas Bax y Bak en la membrana mitocondrial en células. Tras la activación de Bax y/o Bak que ya están ancladas a la membrana mitocondrial o migran a esta membrana, Bax y/o Bak oligomerizan para producir la permeabilización de la membrana externa mitocondrial (MOMP) , la liberación de citocromo C, y activación corriente abajo de caspasas efectoras, para finalmente producir la apoptosis celular. Algunos investigadores plantean que algunas proteínas solo BH3 (p. ej., Puma, Bim, Bid) son “activadoras” en cuanto que estas proteínas conectan directamente con las proteínas proapoptóticas Bax y Bak para iniciar la MOMP, mientras que otras proteínas solo BH3 (p. ej., Bad, Bik y Noxa) son “sensibilizadoras” e inducen la oligomerización de Bax y Bak indirectamente uniéndose a las proteínas antiapoptóticas (p. ej., Bcl-2, Bel-xL, Bcl-w, Mcl-1) y desplazando y “dejando libres” las proteínas solo BH3 “activadoras” (p. ej., Bax, Bak) para inducir la muerte celular. Otras investigaciones sugieren que las proteínas antiapoptóticas conectan y secuestran Bax y Bak directamente y todas las proteínas solo BH3 regulan esta interacción uniéndose a proteínas antiapoptóticas (p. ej., Bcl-2, Bel-xL, Bcl-w, Mcl-1) que produce la liberación de Bax y Bak. Véase, Adams, J.M. y Cor y S. Oncogene (2007) 26, 1324-1337; Willis, S.N. et al. Science (2007) 315, 856-859. Aunque las interacciones exactas por las cuales las proteínas de la familia Bcl-2 anti y proapoptóticas regulan la apoptosis siguen siendo objeto de debate, hay un gran número de pruebas científicas que muestran que estos compuestos que inhiben la unión de proteínas solo BH3 a proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas promueven la apoptosis en células.

Las rutas apoptóticas desreguladas se han implicado en la patología de muchas enfermedades importantes tales como afecciones neurodegenerativas (apoptosis regulada en exceso) , tales como por ejemplo, la enfermedad de Alzheimer; y enfermedades proliferativas (apoptosis regulada por defecto) tales como por ejemplo, cáncer, enfermedades autoinmunitarias y afecciones protrombóticas.

En un aspecto, la consecuencia de que la apoptosis regulada por defecto (y más en particular la familia de proteínas Bcl-2) esté implicada en el inicio de tumores malignos cancerosos ha puesto de manifiesto una ruta nueva a la que dirigirse en esta enfermedad todavía difícil. La investigación ha mostrado, por ejemplo, que las proteínas antiapoptóticas Bcl-2 y Bcl-xL, son expresadas en exceso en muchos tipos de células de cáncer. Véase, Zhang J.Y., Nature Reviews/Drug Discover y , (2002) 1, 101; Kirkin, V. et al. Biochimica et Biophysica Acta (2004) 1644, 229-249; y Amundson, S.A. et al. Cancer Research (2000) 60, 6101-6110. El efecto de esta desregulación es la supervivencia de células alteradas que de lo contrario habrían experimentado apoptosis en condiciones normales. La repetición de estos defectos asociados con la proliferación no regulada se cree que es el punto de partida de la evolución cancerosa. Además, la investigación ha mostrado que las proteínas solo BH3 pueden actuar como supresores tumorales cuando son expresadas en animales enfermos.

Estos descubrimientos, así como muchos otros han hecho posible que surgieran nuevas estrategias en el descubrimiento de fármacos para dirigirse al cáncer. Si una molécula pequeña que pudiera imitar el efecto de las proteínas solo BH3 fuera capaz de entrar en la célula y vencer el exceso de expresión de proteínas antiapoptóticas, entonces se podría reiniciar el proceso apoptótico. Esta estrategia puede tener la ventaja de que puede aliviar el problema de la resistencia de fármacos que normalmente es una consecuencia de la desregulación apoptótica (supervivencia anormal) .

Los investigadores también han demostrado que las plaquetas también contienen la maquinaria apoptótica necesaria (p. ej., Bax, Bak, Bcl-xL, Bcl-2, citocromo c, caspasa-9, caspasa-3 y APAF-1) para ejecutar la muerte celular programada por la ruta apoptótica intrínseca. Aunque la producción de plaquetas en la circulación es un proceso fisiológico normal, una serie de enfermedades son causadas o exacerbadas por exceso de, o activación indeseada de plaquetas. Lo anterior sugiere que los agentes terapéuticos capaces de inhibir proteínas antiapoptóticas en plaquetas y de reducir el número de plaquetas en mamíferos, pueden ser útiles en el tratamiento de afecciones y enfermedades protrombóticas que se caracterizan por un exceso, o activación indeseada, de plaquetas.

Abbott Laboratories Inc. ha desarrollado una clase de moléculas pequeñas miméticos de proteínas solo BH3, es decir, ABT-737 y ABT-263, que se unen fuertemente a un subconjunto de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas incluyendo Bcl-2, Bcl-w y Bcl-xL, pero solo débilmente a Mcl-1 y A1, y presentan citotoxicidad basada en mecanismo. Estos compuestos se ensayaron en estudios con animales y demostraron actividad citotóxica en determinados modelos de xenoinjerto como agentes individuales, así como potenciación de los efectos de una serie de agentes quimioterapéuticos en otros modelos de xenoinjerto cuando se usaron en combinación. Véase, Tse, C. et al. Cancer Res (2008) 68, 3421-3428; y van Delft, M.F. et al. Cancer Cell (2006) 10, 389-399. Estos estudios in vivo sugieren la potencial utilidad de inhibidores de las proteínas de la familia Bcl-2 antiapoptóticas para el tratamiento de enfermedades que implican una ruta apoptótica desregulada.

Los niveles de expresión natural de miembros de la familia de proteínas Bcl-2 antiapoptóticas... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde Q se selecciona del grupo que consiste en -C (O) -, -CH2-, -CH (Ra) -y -C (Ra) 2-, en donde Ra es alquilo C1-4 o halogenoalquilo C1-4;

R1, si está presente, es independientemente un miembro seleccionado del grupo que consiste en halógeno, =O, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y halogenoalquilo C1-6;

X1a, X1b y X1c se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en C (H) , C (R2) y N, en el que al

menos uno de X1a, X1b y X1c es C (H) o C (R2) ; en donde R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -ORb, -NRbRc, -SRb, -C (O) ORc, -C (O) NRbRc, -NRbC (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) Rd, -S (O) 2NRbRc, -Rd, halógeno, -CN y -NO2, en donde Rb y Rc se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4, u opcionalmente Rb y Rc, junto con los átomos a los que está unido cada uno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2

heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y Rd se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y halogenoalquilo C1-4;

X1d está ausente o se selecciona del grupo que consiste en -O-, -NH-, -N (alquilo C1-4) -y -N (C (O) -alquilo C1-4) -;

el subíndice m es un número entero de 1 a 2, y el subíndice n es un número entero de 1 a 3; en donde si X1d está presente, entonces el subíndice n es 2 o 3;

A es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

en donde R3, si está presente, se selecciona independientemente del grupo que consiste en -NReRf, -ORe, -CN, -NO2, halógeno, -C (O) ORe, -C (O) NReRf, -NReC (O) Rf, -NReS (O) 2Rg, -NReS (O) Rg, -S (O) 2Rg, -S (O) Rg y -Rg; en donde Re y Rf cada vez que aparecen se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halogenoalquilo C1-4 y - (CH2) 1-4 fenilo, o Re y Rf, o Re y Rg, junto con el átomo al que está unido cada uno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y Rg se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4 y halogenoalquilo C1-4;

B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

en donde Y es N, C (H) o C (R4a) ; X2 es -N (H) -, -N (alquilo C1-3) -, O o S; R4a, si está presente, se selecciona independientemente de alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alquenilo C2-4, alquinilo C2-4, halógeno y -CN; R4b se selecciona independientemente del grupo que consiste en -C (O) ORj, -C (O) NRhRi, -C (O) Ri, -NRhC (O) Ri, -NRhC (O) NRhRi, -OC (O) NRhRi, -NRhC (O) ORj, -C (=NORh) NRhRi, -NRhC (=NCN) NRhRi, -NRhS (O) 2NRhRi, -S (O) 2Rj, -S (O) 2NRhRi, -N (Rh) S (O) 2Ri, -NRhC (=NRi) NRhRi, -C (=S) NRhRi, -C (=NRh) NRhRi, halógeno, -NO2, y -CN, en donde Rh y Ri cada vez que aparecen se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-6, halogenoalquilo C1-6, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; Rj se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, halogenoalquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; Rh y Ri, o Rh y Rj, junto con el átomo al que está unido cada uno se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; o de forma alternativa, R4b se selecciona del grupo que consiste en:

en donde Rk se selecciona de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7 y halogenoalquilo C1-6; a1 representa el punto de unión del grupo B al átomo de nitrógeno en la fórmula I y a2 representa el punto de unión del 15 grupo B al grupo L en la fórmula I;

L está ausente o es un conector seleccionado del grupo que consiste en (arilen C6-10) - (heteroalquileno C1-6) , (heteroarilen C5-9) - (heteroalquileno C1-6) , heteroalquileno C1-6, alquileno C1-6, halogenoalquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, -NH-, -S-y -O-, en donde las partes de alquileno, alquenileno, alquinileno o heteroalquileno del grupo L están sustituidas con 0 a 4 sustituyentes R5a seleccionados del 20 grupo que consiste en halógeno, -Rm y =O, y las partes aromáticas del grupo L están sustituidas con 0 a 4 sustituyentes R5b seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -ORn, -NRnRo, -Rn, -NO2, y CN; en donde Rm se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, heteroalquilo C1-6, (heterocicloalquil C3-6) - (alquilo C1-6) , (heterocicloalquil C3-7) - (heterocicloalquilo C1-6) y halogenoalquilo C1-6, y opcionalmente cualesquiera dos sustituyentes R5a unidos al mismo o diferentes átomos de L se pueden combinar para formar un 25 anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; y en donde Rn y Ro, cada vez que aparecen, se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 y halogenoalquilo C1-6, y en donde opcionalmente Rn y Ro, junto con los átomos a los que están unidos, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O

y S como vértices del anillo;

E es hidrógeno o halógeno; o de forma alternativa E se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7, y opcionalmente están condensados con E 1 o 2 anillos independientemente seleccionados del grupo que consiste en un anillo carbocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros, un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, en donde E y 35 cada anillo opcionalmente condensado con E está independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes R6 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NRpRq, -SRp, -ORp, -C (O) ORp, -C (O) NRpRq, -C (O) Rp, -NRpC (O) Rq, -OC (O) Rr, -NRpC (O) NRpRq, -OC (O) NRpRq, -NRpC (O) ORr, -C (=NORp) NRpRq, -NRpC (=N-CN) NRpRq, -NRpS (O) 2NRpRq, -S (O) 2Rr, -S (O) 2NRpRq, -Rr, -Rs, -NO2, -N3, =O, -CN, -Z1-NRpRq, -Z1-SRp, -Z1-ORp, -Z1-C (O) ORp, -Z1-C (O) NRpRq, -Z1-C (O) Rp, -Z1-NRpC (O) Rq, -Z1-OC (O) Rr, -Z1-NRpC (O) NRpRq, -Z1-OC (O) NRpRq, -Z1-NRpC (O) ORr.

40. Z1-C (=NORp) NRpRq, -Z1-NRpC (=N-CN) NRpRq, -Z1-NRpS (O) 2NRpRq, -Z1-S (O) 2Rr -Z1-S (O) 2NRpRq, -Z1-NO2, -Z1-N3, -Z1-Rs y -Z1-CN; donde Z1 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, heterocicloalquilo C3-7 y cicloalquilo C3-7; Rp y Rq se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, heterocicloalquilo C3-7, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; y Rr se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6, 45 halogenoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-10, heterocicloalquilo C3-10, fenilo y - (CH2) 1-4-fenilo; opcionalmente dentro de cada sustituyente R6, Rp y Rq o Rp y Rr, junto con el átomo al que está unido cada uno, se combinan opcionalmente para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que comprende opcionalmente de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; Rs se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C5-6, heterocicloalquilo C3-7, cicloalquilo C3-7, y opcionalmente están condensados con Rs 1 o 2 anillos cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en un anillo carbocíclico de 5 a 7 5 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, y en donde Rs y cada anillo opcionalmente condensado con Rs está cada uno independientemente sustituido con 0 a 5 sustituyentes R7 seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -NRtRu, -SRt, -ORt, -C (O) ORt, -C (O) NRtRu, -C (O) Rt, -NRtC (O) Rv, -OC (O) Rv, -NRtC (O) NRtRu, -OC (O) NRtRr, -NRtC (O) ORv, -C (=NORt) NRtRu, -NRtC (=N-CN) NRtRu, -NRtS (O) 2NRtRu, -S (O) 2Rv, -S (O) 2NRtRu, -Rv, -NO2, -N3, =O, -CN, -Z2-NRtRu.

10. Z2-SRt, -Z2-ORt, -Z2-C (O) ORt, -Z2-C (O) NRtRu, -Z2-C (O) Rv, -Z2-NRtC (O) Ru, -Z2-OC (O) Rv, -Z2-NRtC (O) NRtRu, -Z2-OC (O) NRtRu, -Z2-NRtC (O) ORv, -Z2-C (=NORt) NRtRu, -Z2-NRtC (=N-CN) NRtRu, -Z2-NRtS (O) 2NRtRu, -Z2-S (O) 2Rv, -Z2S (O) 2NRtRu, -Z2-NO2, -Z2-N3 y -Z2-CN; en donde Z2 se selecciona del grupo que consiste en alquileno C1-6, alquenileno C2-6, alquinileno C2-6, heteroalquileno C1-6, Rt y Ru se selecciona cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, halogenoalquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) 1-4-fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7; Rv se selecciona de alquilo C1-4, halogenoalquilo C1-4, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, - (CH2) 1-4-fenilo, cicloalquilo C3-7 y heterocicloalquilo C3-7; y dentro de cada sustituyente R7, Rt y Ru o Rt y Rv, junto con el átomo al que está unido cada uno, opcionalmente se combinan para formar un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros que tiene 1 o 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo.

2. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde A es

3. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula

en donde R1 es halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o =O;

el subíndice n es el número entero 2 o 3; y el subíndice m es un número entero de 1 a 2, A es y B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

en donde R4b se selecciona del grupo que consiste en 4. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde el compuesto es de fórmula en donde R1 es halógeno, alquilo C1-6, heteroalquilo C1-6 o =O; el subíndice n es un número entero de 2 a 3; y el subíndice m es un número entero de 1 a 2; A es

y B es un miembro seleccionado del grupo que consiste en:

en donde R4b se selecciona del grupo que consiste en -C (O) ORj, -C (O) NRhRi, -C (O) Ri, -NRhC (O) Ri, -NRhC (O) NRhRi, -OC (O) NRhRi, -NRhC (O) ORj, -C (=NORh) NRhRi, -NRhC (=NCN) NRhRi, -NRhS (O) 2NRhRi, -S (O) 2Rj, -S (O) 2NRhRi, -N (Rh) S (O) 2Ri, -NRhC (=NRi) NRhRi, -C (=S) NRhRi, -C (=NRh) NRhRi, -Rj, halógeno, -NO2, y -CN.

5. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 3 o 4, en donde el subíndice n es 2 y el 15 subíndice m es 1.

6. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 3, en donde R1 está ausente; y B es

en donde R4a, si está presente, se selecciona de halógeno y alquilo C1-4; en donde el subíndice n es 2 y el subíndice 20 m es1; o en donde R1 está ausente; y B es en donde el subíndice n es 2 y el subíndice m es 1.

7. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, 2, 3 o 4, en donde un compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en (arilen C6-10) - (heteroalquileno C1-6) y (heteroarilen C5-9) - (heteroalquileno C1-6) opcionalmente sustituidos; o en donde L se selecciona del grupo que consiste en en donde L es un grupo opcionalmente sustituido seleccionado del grupo que consiste en heteroalquileno C1-6, alquileno C1-6, alquenileno C2-6 y alquinileno C2-6 opcionalmente sustituidos; o en donde L se selecciona del grupo que consiste en alquilenoxi C1-4, alquenilenoxi C2-4, alquinilenoxi C2-4 y alquileno C1-4 opcionalmente sustituidos, en donde L está sustituido con 0 a 4 grupos Rm, y en donde cualesquiera dos grupos Rm colocados en el mismo o diferente átomo de L se combinan opcionalmente para formar un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros o un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende de 1 a 2 heteroátomos seleccionados de N, O y S como vértices del anillo; o en donde L se selecciona del grupo que consiste en 9. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 3, 4, 5, 6, 7 u 8, en donde E es hidrógeno; o en donde, E se selecciona del grupo que consiste en fenilo, heteroarilo C5-6 y heterocicloalquilo C3-7, y opcionalmente está condensado con E un anillo independientemente seleccionado del grupo que consiste en un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros, un anillo de benceno y un anillo heteroaromático de 5 a 6 miembros, en donde E y el anillo opcionalmente condensado con el mismo están sustituidos juntos con un total de 1 a 3 sustituyentes R6, en donde un sustituyente R6 es -NRpRq, -Z1-NRpRq, -Rs, o -Z1-Rs.

10. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9, en donde dicho un sustituyente R6 es -NRpRq o -Z1-NRpRq; en donde opcionalmente 1 o 2 sustituyentes R6 se seleccionan del grupo que consiste en flúor y cloro; o en donde dicho un sustituyente R6 es Rs o -Z1-Rs, en donde Rs tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

11. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 9 o 10, en donde, Z1 se selecciona del 20 grupo que consiste en:

12. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 5 u 8, en donde, el compuesto tiene una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

en donde R4b se selecciona del grupo que consiste en y E es fenilo, y está sustituido con de 1 a 3 sustituyentes R6.

13. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 12, en donde R4b es -C (O) OH.

14. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 2, 3, 4, 5, 9 o 12, en donde E es -fenilo, en donde el grupo fenilo está sustituido en la posición meta o para con un grupo Rs opcionalmente sustituido de una fórmula seleccionada del grupo que consiste en:

15. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 10 o 14, en donde al menos un R7, si está presente, se selecciona del grupo que consiste en -NRtRu y -Z2-NRtRu.

16. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 15, en donde Z2 se selecciona de alquileno 15 C1-4, alquenileno C2-4, alquinileno C2-4 y heteroalquileno C1-4; o

en donde Z2 se selecciona del grupo que consiste en

17. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se 20 selecciona del grupo que consiste en:

5º en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

18. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, 2, 3, 4, 7 o 12, en donde E se selecciona del grupo que consiste en:

19. El compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 1, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 10 ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3-fenoxipropil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (piridin-4-iltio) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (tercbutoxicarbonilamino) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (3- (terc

butoxicarbonilamino) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (4-aminofenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico; ácido 5- (3- (1H-pirazol-1-il) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4

carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (isoquinolin-7-iloxi) propil) tiazol-4carboxílico;

ácido 5- (3- (3-aminofenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (piridin-4-iloxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (3- (dimetilamino) fenoxi) propil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (quinolin-8-iloxi) propil) tiazol-4

carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (quinolin-5-iloxi) propil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3-hidroxiprop-1-inil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (1H-benzo[d]imidazol-1-il) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico; ácido 5- (3- (1H-imidazol-1-il) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4

carboxílico ácido 5- (3- (1H-pirrolo[2, 3-b]piridin-1-il) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (pirrolidin-1-il) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3-morfolinopropil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (piperidin-1-il) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (4- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2- ( (1S, 4S) -1, 7, 7trimetilbiciclo[2.2.1]heptan-2-iloxi) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2- (4- (piridin-2-il) piperazin-1

il) benzo[d]tiazol-6-iloxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (1-fenilciclopentil) fenoxi) propil) tiazol4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (1-ciano-1, 2-dihidrociclobutabencen-4

iloxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (1-cianociclobutil) fenoxi) propil) tiazol4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (1, 2, 3, 5, 6, 7-hexahidropirido[3, 2, 1

ij]quinolin-8-iloxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (2- ( ( (5, 6-dimetoxi-1, 2, 3, 4tetrahidronaftalen-1-il) metil) (propil) amino) etil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (4- (4- (benzo[d]tiazol-2-il) piperazin-1-il) -2-metilfenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4

dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido (E) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (3- (2-cianovinil) fenoxi) propil) tiazol-4carboxílico; ácido 5- (3- (4- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4-ciano-3- (4-hidroxifenil) -1H-pirazol-5

ilamino) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (3- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (4- (hidroximetil) fenil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (4- ( (4- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) metil) fenil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (3- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) prop-1-inil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4

dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (4- ( (3- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) metil) fenil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3-hidroxipropil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (3- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) prop-1-inil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (piridin-3-il) fenoxi) propil) tiazol-4

carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (4-fenoxibutil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (4- (4- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) butil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (isopropilamino) -1H-pirazolo[3, 4d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- ( (4- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) metil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- ( (3- (5-amino-4-ciano-1H-pirazol-3-il) fenoxi) metil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 5- (3- (4- (5-amino-4-cianotiofen-3-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (1H-pirazol-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico; ácido 5- (2- (4- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) etil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin

(1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (2- (3- (1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) etil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4-cianotiofen-3-il) fenoxi) propil) tiazol

4. carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (9-isopropil-9H-purin-6il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (5, 6-dihidroimidazo[2, 1-b]tiazol-3

il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (3- (dimetilamino) propilamino) -1Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (2- (benciloxi) etil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3-cianopiridin-2-il) fenoxi) propil) tiazol

4. carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (6- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) piridin-3iloxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (2-cianopiridin-3-il) fenoxi) propil) tiazol4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4-morfolinofenoxi) propil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (5- (4-cianotiofen-3-il) -2-hidroxibencil) tiazol4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (4-acetilpiperazin-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- ( (4-fenilpiperazin-1-il) metil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- ( (4-fenilpiperidin-1-il) metil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (piperazin-1-il) fenoxi) propil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (7-bromotieno[3, 2-d]pirimidin-4il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (1H-imidazol-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (1H-1, 2, 4-triazol-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4-metil-4H-1, 2, 4-triazol-3il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (isopropilamino) tieno[3, 2d]pirimidin-7-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (2- (3-nitrofenilsulfonamido) etil) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- ( (2-fenilazetidin-1-il) metil) tiazol-4carboxílico;

ácido 5- (4- (1H-imidazol-1-il) butil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (1H-pirazol-4-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1inil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (2 (dimetilamino) etoxi) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (2-fenoxietil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- (2-amino-1H-benzo[d]imidazol-1-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (3- (pirrolidin-1il) propilamino) tieno[3, 2-d]pirimidin-7-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (4-metilpiperazin-1-il) tieno[3, 2d]pirimidin-7-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 5- (3- (4- ( (1S, 2S, 5R) -9-aminobiciclo[3.3.1]nonan-2-il) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (pirimidin-2-il) fenoxi) propil) tiazol-4

carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4-metilpiperazin-1il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (1- (2-morfolinoetil) -1H-pirazol-4

il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (4- (3- (4-metilpiperazin-1il) propilamino) -1H-pirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (5-metil-4- ( (4-metilpiperazin-1

il) metil) -1H-pirazol-1-il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3-cianopirazin-2il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (3- (4-metilpiperazin-1

il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (2-morfolinoetoxi) fenoxi) propil) tiazol4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- ( (4-metilpiperazin-1

il) metil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (5- (2- (dimetilamino) etoxi) piridin-2il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- ( (1- (4-hidroxifenil) -1H-pirazolo[3, 4

d]pirimidin-4-il) (3- (4-metilpiperazin-1-il) propil) amino) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (4- (3- (dimetilamino) propilamino) -1Hpirazolo[3, 4-d]pirimidin-1-il) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-1

il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (4-metilpiperazin-1il) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (5- (2- (dimetilamino) etoxi) piridin-2il) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (pirimidin-2-il) fenoxi) propil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (4-metilpiperazin-1carbonil) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3-hidroxipropil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (3- (dimetilamino) propil) -2fluorofenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (2-fluoro-4- (4-metilpiperazin-1il) fenoxi) propil) picolínico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) oxazol-4-carboxílico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-fenilpicolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-o-tolilpicolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-fenetilpicolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (4-metoxibenciloxi) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3-fenilpropil) picolínico; ácido (E) -6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3-fenilprop-1-enil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3-fenoxipropil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (4-fenoxibutil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (2

(dimetilamino) etoxi) fenoxi) propil) picolínico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (2- (benciloxi) etil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3

(dimetilamino) propil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2-cloro-4- (3- (dimetilamino) prop-1inil) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2

fluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -3fluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) propil) -2

fluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2, 5difluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (2- (pirrolidin-1

il) etoxi) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2, 5-difluoro-4- (4-metilpiperazin-1il) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (2, 5-difluoro-4- (2

morfolinoetilamino) fenoxi) propil) tiazol-4-carboxílico; ácido (E) -6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-estirilpicolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (2-cloropiridin-4-iloxi) propil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (2- (feniltio) acetamido) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3-fenilpropanamido) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (2- (4-metoxifenil) acetamido) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (2

(dimetilamino) etil) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (3- (2 (dimetilamino) etoxi) fenoxi) propil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1

inil) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (2- (pirrolidin-1il) etoxi) fenoxi) propil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (3- (4-metilpiperazin-1

il) fenoxi) propil) picolínico; ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (1-metilpiperidin-4ilamino) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3- (3- (4- (5- (2- (dimetilamino) etoxi) pirimidin-2il) fenoxi) propil) picolínico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- ( (6- (3-morfolinopropoxi) naftalen-2il) etinil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (2- (6- (3-morfolinopropoxi) naftalen-2il) etil) tiazol-4-carboxílico;

ácido 6- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -3-ciclohexilpicolínico;

ácido 5- (3- (4- (aminometil) fenoxi) propil) -2- (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) tiazol-4carboxílico;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) -N- (metilsulfonil) tiazol-4-carboxamida;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) -N-hidroxitiazol-4-carboxamida;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) -N- (1H-tetrazol-5-il) tiazol-4-carboxamida;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) -N- (2-hidroxietil) tiazol-4-carboxamida;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) -N- (2- (2-hidroxietoxi) etil) tiazol-4-carboxamida;

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -N- (difhiorometilsulfonil) -5- (3- (4- (3 (dimetilamino) prop-1-inil) -2-fluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxamida; y

2. (8- (benzo[d]tiazol-2-ilcarbamoil) -3, 4-dihidroisoquinolin-2 (1H) -il) -5- (3- (4- (3- (dimetilamino) prop-1-inil) -2fluorofenoxi) propil) tiazol-4-carboxilato de metilo.

20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, y al menos un diluyente, vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

21. Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, para usar en un método para tratar el cáncer de pulmón de células pequeñas; o

para usar en un método para tratar una enfermedad o afección causada, exacerbada o que resulta de un exceso, o activación indeseada, de plaquetas; o para usar en un método para reducir el recuento de plaquetas en la circulación; o para usar en un método de tratamiento de una enfermedad o afección seleccionada del grupo que consiste en trombocitemia esencial, policitemia vera, reestenosis, terapia antiplaquetaria perioperatoria y trombos asociados con dispositivos.