Compuestos enriquecidos enantioméricamente y proceso.

Proceso para la fabricación de un compuesto enantioméricamente enriquecido o puro de fórmula IB**Fórmula**

en donde

R4 es H,

y

R5 es H o metilo;

que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de fórmula IB**Fórmula**

en donde

R4 y R5 son tal como se define anteriormente;

se hace reaccionar con un ácido (2R,3R)-(-)-di-O-benzoil tartárico, de tal manera que se forme un compuesto cristalino, y

b) el complejo formado en la etapa a) es aislado y tratado con una base para obtener un compuesto enantioméricamente enriquecido o puro de fórmula IB.**Fórmula**

Compuestos enriquecidos enantioméricamente y proceso

La presente invención hace referencia a un proceso para la fabricación de compuestos enatioméricamente enriquecidos o puros de fórmula IB

en donde R4 es H, y R5 es H o metilo.

Los compuestos preparados mediante la presente invención se utilizan para el tratamiento y profilaxis de 1 enfermedades que están influenciadas por la inhibición, regulación y/o modulación de proteínas motoras mitóticas, especialmente la proteína motora mltótica Eg5. Éstas enfermedades son, predominantemente, todos los tipos de cáncer y otras enfermedades neoplásicas.

Compuestos similares a los obtenidos mediante la presente invención se revelan, por ejemplo, en la patente WO 25/63735.

El compuesto de la fórmula IB y las sales del mismo se obtienen mediante el siguiente proceso, caracterizado porque un compuesto de la fórmula Aa

Aa

se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula Ba

O

Ba

y

con un compuesto de la fórmula C,

preferiblemente en presencia de un disolvente adecuado, preferiblemente acetonitrilo y ácido protónico o ácido de Lewis, tales como, por ejemplo, ácido trifluoroacético, hexafluoroisopropanol, cloruro de blsmuto(lll), iterblo(lll) triflato, triflato de escandio(lll) o nitrato amónico de cerio(IV), preferiblemente ácido trifluoroacético,

y porque el alcohol resultante se transforma en un grupo saliente, tal como mesilo, tosilo, bencenosulfonilo, trifluorometilsulfonilo, nonafluorobutilsulfonllo, Cl, Br o I, preferiblemente mesilo, y adicionamente se transforma en los derivados arrimo de fórmula IB mediante reacción con un grupo adecuado que contiene una fracción NH. Los compuestos de fórmula IB, en donde R4 y R5 son ambos H, son entonces otros compuestos descritos en la presente patente mediante procedimientos conocidos, tales como alquilación, o acilación.

Sorprendentemente, se ha observado que un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de fórmula IB, y en especial un compuesto de fórmula IB, en donde R4 y R5 son ambos H, forman complejos con el derivado del ácido tartárico enentioméricamente puro ácido (2R,3R)-(-)-di--benzoil tartárico, que cristaliza con elevada pureza enantlomérlca.

Después de la separación de la fase cristalina de un disolvente adecuado, preferiblemente disolventes prótlcos polares, tales como alcoholes, sus mezclas o mezclas de alcohol/agua, el compuesto enantioméricamente enriquecido adicionalmente o puro de fórmula IB puede obtenerse a partir del complejo mediante reacción con una base, tal como hidróxido alcalino, preferiblemente hidróxido de sodio. Los compuestos enantioméricamente enriquecidos o puros descritos en la presente patente, en donde ambos R4 y R5 no son H, se obtienen entonces mediante síntesis estándar comenzando a partir de los compuestos enriquecidos o puros de fórmula IB, en donde R4 y R5 son ambos H.

Por tanto, la invención hace referencia a un proceso para la fabricación de compuestos enatioméricamente enriquecidos o puros de fórmula IB, que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de fórmula IB se hace reaccionar con un derivado del ácido tartárico enantioméricamente puro, que es el ácido (2R,3R)-(-)-di--benzoil tartárico, en un disolvente adecuado, preferiblemente un disolvente orgánico, de tal manera que se forma un compuesto cristalino,

b) el complejo formado en la etapa a) es aislado y tratado con una base.

Además, la revelación hace referencia a una etapa c) adicional del proceso en donde el compuesto enantioméricamente enriquecido adicionalmente o puro de fórmula IB, en el que R4 y Rsson ambos H, se transforma en los compuestos adicionales descritos en la presente patente, en donde ambos R4 y R5 no son H, mediante procedimientos estándar que transforman el grupo amino primario.

Los procedimientos estándar según se definen en el apartado c) son por ejemplo alquilación, amidación, acilación e hidroxilación. Preferiblemente, un procedimiento estándar es al reacción con carbonildiimidazol y una amina tal como A/,A/-D¡etllet¡lend¡amina.

Anteriormente y a continuación, los radicales R4 y R5 tienen los significados indicados para la fórmula IB, a menos que expresamente se indique lo contrario. Si los radicales Individuales se presentan una cantidad de veces dentro de un compuesto, los radicales adoptan los significados indicados, independientemente entre sí.

Los compuestos de la fórmula IB y también los materiales de partida para su preparación son, además, preparados mediante métodos conocidos per se, según se describe en la literatura (por ejemplo, en los trabajos estándar, tales como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de Química Orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart), para ser precisos bajo condiciones de reacción que son conocidas y adecuadas para dichas reacciones. Puede hacerse uso aquí de variantes conocidas per se que no se mencionan en gran detalle en la en la presente patente.

Si se desea, los materiales de partida pueden también formarse ¡n situ, se manera que no sean aislados de la mezcla de reacción, sino que en lugar de ello Inmediatamente se conviertan adicionalmente en los compuestos de la fórmula IB.

La reacción se lleva a cabo, generalmente, en un disolvente inerte, preferiblemente en presencia de un ácido 5 protónico o un ácido de Lewis, tal como TFA, HFIP, sales de bismuto(lll), sales de iterbio (III) o CAN. Dependiendo de las condiciones utilizadas, el tiempo de reacción se encuentra entre unos pocos minutos y 14 días, la temperatura de reacción está entre aproximadamente o y 18°, habitualmente entre o y 1°, particularmente entre 15° y 35°C.

Disolventes inertes adecuados son, por ejemplo, hidrocarburos, tales como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, tales como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetracloruro de carbono, 1 cloroformo o diclorometano; nitrllos, tales como acetonitrilo; disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, tales como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitro, tales como nitrometano o nitrobenceno, o mezclas de dichos disolventes.

Especialmente preferidos son los compuestos obtenidos mediante la invención, en donde R4 y R5 son simultáneamente H, o R4 es H and R5 es metilo.

Especialmente preferidos son los compuestos de fórmula IB

R*

I

en donde R4 y R5 son según se define anteriormente.

Los compuestos preferidos de fórmula IB son aquellos de fórmula IB1:

ra

I

en donde R4 y R5 tienen el significado proporcionado anteriormente.

En un modo de realización preferido de la invención, un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de fórmula IB, en donde R4 y R5 son ambos H, o en donde R4 es Fl y R5 es metilo, se suspende o disuelve en un disolvente orgánico, tal como un alcohol, preferiblemente etanol, a temperaturas entre 2° y 12°C, preferiblemente entre 4° y 9°C, y de forma especialmente preferida en el punto de ebullición del disolvente a presión normal.

Tras la adición del ácido (2R,3R)-(-)-di--benzoil tartárico, la solución se deja enfriar hasta aproximadamente la temperatura ambiente y reposar durante un periodo de unas pocas horas a unos pocos días, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, especialmente de aproximadamente 8 a aproximadamente 2 horas. Los cristales se separan y se tratan con hidróxido de sodio para obtener la base libre de la fórmula IB.

El compuesto enantioméricamente enriquecido o puro II (1-(2-Dimetilamino-etil)-3-((2R,4aS,5R,1bS)-5-fenil-9- trifluorometil-3,4,4a,5,6,1b-hexahidro-2H-pirano[3,2-c]quinolin-2-ilmetil)-urea) se obtiene mediante el proceso revelado en la etapa c) opcional.

El término enantioméricamente enriquecido o puro hace referencia, preferiblemente, a una pureza enantiomérica de por encima del 6%, tal como aproximadamente un 8% a aproximadamente un 1%. En especial, el término hace 1 referencia a una pureza enantiomérica de más de aproximadamente un 98%.

El compuesto de fórmula II además de las sales terapéuticamente aceptables del mismo, se describe en la patente WO 25/63735.

El compuesto de la fórmula II es terapéuticamente activo y especialmente útil en el tratamiento de enfermedades proliferativas.

Se ha observado, sorprendentemente, que el compuesto de fórmula II es especialmente estable en su forma básica, es decir no salina, y puede existir en más de una forma cristalina, tal como A1, A2 y A3, preferiblemente A1.... [Seguir leyendo]

1. Proceso para la fabricación de un compuesto enantioméricamente enriquecido o puro de fórmula IB

que comprende las siguientes etapas:

a) un compuesto racémico o no enantioméricamente puro de fórmula IB

R4 y R5 son tal como se define anteriormente;

se hace reaccionar con un ácido (2R,3R)-(-)-di--benzoil tartárico, de tal manera que se forme un compuesto cristalino, y

b) el complejo formado en la etapa a) es aislado y tratado con una base para obtener un compuesto 15 enantioméricamente enriquecido o puro de fórmula IB.